Revolade - რევოლეიდი 50მგ 14 ტაბლეტი

მოკლე ინფორმაცია პრეპარატის შესახებ

▼ეს პრეპარატი ექვემდებარება დამატებით მონიტორინგს. ეს სამკუთხედი შესაძლებელს გახდის უსაფრთხოების ახალი ინფორმაციის სწრაფ იდენტიფიკაციას. მოსალოდნელია, რომ ჯანდაცვის პროფესიონალები შეატყობინონ საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ TÜFAM-ს. იხილეთ პუნქტი 4.8. როგორ შეატყობინოთ არასასურველი რეაქციების შესახებ?

 

სამკურნალო საშუალების დასახელება
რევოლადი 50 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი 50 მგ

ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა
აქტიური ნივთიერება: თითოეული შემოგარსული ტაბლეტი შეიცავს 63,8 მგ ელტრომბოპაგ ოლამინს, რაც უდრის 50 მგ ელტრომბოპაგს.

დამხმარე ნივთიერებები: დამხმარე ნივთიერებებისთვის იხილეთ 6.1.

ფარმაცევტული ფორმა
აპკით დაფარული ტაბლეტი.

ყავისფერი, მრგვალი, ორმხრივ ამოზნექილი, გარსით დაფარული ტაბლეტი გრავირებული "GS UFU" ერთ მხარეს და "50" მეორე მხარეს.

კლინიკური მახასიათებლები
4.1. თერაპიული ჩვენებები

რევოლადი ნაჩვენებია ქრონიკული იმუნური თრომბოციტოპენიური პურპურის (ITP) მქონე პაციენტების სამკურნალოდ 1 წლის ასაკიდან, რომლებიც რეფრაქტერულნი არიან სხვა თერაპიის მიმართ (მაგალითად, კორტიკოსტეროიდების, იმუნოგლობულინების ან სპლენექტომიის მიუხედავად) ან როდესაც სპლენექტომია უკუნაჩვენებია ან შეუძლებელია (იხ. 4.2 და 5.1).

რევოლადი ნაჩვენებია შეძენილი მძიმე აპლასტიკური ანემიის (SAA) მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებიც არ არიან შესაფერისი ალოგენური ღეროვანი უჯრედების ტრანსპლანტაციისთვის და რომლებიც არ პასუხობენ იმუნოსუპრესიულ თერაპიას თრომბოციტების რაოდენობის <20,000 μl (იხ. პუნქტი 5.1).

4.2. დოზირება და მიღების წესი

დოზირება/შეყვანის სიხშირე და ხანგრძლივობა

ელთრომბოპაგით თერაპია უნდა დაიწყოს და ჩატარდეს ჰემატოლოგიური დაავადებების მკურნალობაში გამოცდილი ექიმის მეთვალყურეობის ქვეშ.

ელტრომბოპაგის დოზა ინდივიდუალურად უნდა დარეგულირდეს პაციენტის თრომბოციტების რაოდენობის მიხედვით. ელტრომბოპაგით მკურნალობის მიზანი არ არის თრომბოციტების რაოდენობის ნორმალიზება. უმეტეს პაციენტში თრომბოციტების რაოდენობის გაზომვადი მატება გამოვლინდა 1-2 კვირის განმავლობაში (იხ. პუნქტი 5.1).

მოზარდები

ქრონიკული იმუნური (იდიოპათიური) თრომბოციტოპენია

ელტრომბოპაგის ყველაზე დაბალი დოზა უნდა იქნას გამოყენებული თრომბოციტების რაოდენობის მისაღწევად და შესანარჩუნებლად 50000/მიკროლიტრში. დოზის კორექტირება ეფუძნება თრომბოციტების რაოდენობის პასუხს. არ გამოიყენოთ eltrombopag თრომბოციტების რაოდენობის ნორმალიზებისთვის. კლინიკურ კვლევებში თრომბოციტების რაოდენობა ზოგადად გაიზარდა ელტრომბოპაგის დაწყებიდან 1-დან 2 კვირამდე და შემცირდა პრეპარატის შეწყვეტიდან 1-2 კვირაში.

პედიატრიული და ზრდასრული მოსახლეობა 6-დან 17 წლამდე

ელტრომბოპაგის რეკომენდებული საწყისი დოზაა 50 მგ დღეში ერთხელ. აღმოსავლეთ აზიური წარმოშობის პაციენტებისთვის ელტრომბოპაგის დოზა უნდა შემცირდეს და მკურნალობა უნდა დაიწყოს 25 მგ დღეში ერთხელ (იხ. პუნქტი 5.2).

პედიატრიული პოპულაცია 1-5 წლის

ელტრომბოპაგის რეკომენდებული საწყისი დოზაა 25 მგ დღეში ერთხელ.

შემდგომი და დოზის კორექცია

ელთრომბოპაგით თერაპიის დაწყების შემდეგ სისხლდენის რისკის შესამცირებლად საჭიროა დოზის მონიტორინგი თრომბოციტების რაოდენობის მონიტორინგით.

დაარეგულირეთ ის 50000/მიკროლიტრზე და შეინარჩუნეთ ეს დონე. დღიური დოზა არ უნდა აღემატებოდეს 75 მგ.

კლინიკური ჰემატოლოგიური და ღვიძლის ტესტები რეგულარულად უნდა შემოწმდეს ელტრომბოპაგის თერაპიის განმავლობაში და ელტრომბოპაგის დოზა უნდა შეიცვალოს თრომბოციტების რაოდენობის მიხედვით, როგორც ეს ნაჩვენებია ცხრილში. უნდა შეფასდეს ყოველკვირეულად, სანამ არ მიიღწევა თრომბოციტების სტაბილური რაოდენობა (50,000/მიკროლიტრი მინიმუმ 4 კვირის განმავლობაში). CBC თრომბოციტების რაოდენობის ჩათვლით და პერიფერიული სისხლის ნაცხი უნდა ჩატარდეს ყოველთვიურად.

სადაც კლინიკურად მითითებულია, თრომბოციტების რაოდენობის შესანარჩუნებლად უნდა იქნას გამოყენებული ყველაზე დაბალი ეფექტური დოზირების რეჟიმი.

ცხრილი 1. ელთრომბოპაგის დოზის კორექცია ITP პაციენტებში

თრომბოციტების რაოდენობა

დოზის ან პასუხის კორექცია

<50000/მიკროლიტრზე სულ მცირე 2 კვირის შემდეგ

დღიური დოზა უნდა გაიზარდოს 25 მგ ეტაპად მაქსიმუმ 75 მგ/დღეში.*

50000/მიკროლიტრი 150000/მიკროლიტრამდე

ელტრომბოპაგის და/ან თანმხლები ITP თერაპიის უმცირესი დოზა უნდა დაინიშნოს თრომბოციტების საჭირო რაოდენობის უზრუნველსაყოფად სისხლდენის თავიდან ასაცილებლად ან შესამცირებლად.

>150000/მიკროლიტრი 250000/მიკროლიტრამდე

დღიური დოზა უნდა შემცირდეს 25 მგ საფეხურებით. მიეცით 2 კვირა ამ ცვლილების ეფექტის და შემდგომი დოზის კორექტირების შესაფასებლად. **

>250000/მიკროლიტრი

ელტრომბოპაგით თერაპიის შეწყვეტა; გაზარდეთ თრომბოციტების მონიტორინგის სიხშირე კვირაში ორჯერ.

როდესაც თრომბოციტების რაოდენობა მიაღწევს 100000/მიკროლიტრს, განაახლეთ მკურნალობა დღიური დოზის 25 მგ-ით შემცირებით.

 

* პაციენტებში, რომლებიც იღებენ 25 მგ ელტრომბოპაგს ყოველ მეორე დღეს, დოზა იზრდება 25 მგ-მდე დღეში ერთხელ.

** პაციენტებში, რომლებიც იღებენ 25 მგ ელტრომბოპაგს დღეში ერთხელ, გათვალისწინებული უნდა იყოს 12,5 მგ დოზა დღეში ერთხელ ან ალტერნატიულად 25 მგ ყოველ მეორე დღეს.

ელთრომბოპაგი შეიძლება დაინიშნოს სხვა ITP პროდუქტებთან ერთად. შეცვალეთ დოზის რეჟიმი თანმხლები ITP პროდუქტებისთვის, სადაც სამედიცინო თვალსაზრისით მიზანშეწონილია, რათა თავიდან აიცილოთ თრომბოციტების რაოდენობის გადაჭარბებული მატება ელტრომბოპაგით მკურნალობის დროს.

 

დაელოდეთ მინიმუმ ორ კვირას, სანამ დოზის წინა კორექტირების ეფექტი გამოვლინდება პაციენტის თრომბოციტების დონეზე, სანამ დოზის შემდგომი კორექტირებას განახორციელებთ. დაიცადეთ სამი კვირა დოზის გაზრდამდე ღვიძლის ციროზის მქონე პაციენტებში (იხ. პუნქტი 4.4).

ელტრომბოპაგის სტანდარტული დოზის კორექცია (მატება ან შემცირება) არის 25 მგ დღეში ერთხელ.

შეიძლება საჭირო გახდეს გარსით დაფარული ტაბლეტების სხვადასხვა დოზების კომბინაცია რამდენიმე დღის განმავლობაში.

 

მკურნალობის შეწყვეტა

ელტრომბოპაგით თერაპია უნდა შეწყდეს, თუ თრომბოციტების რაოდენობა არ მოიმატებს იმ დონემდე, რომ თავიდან აიცილოს კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენა ოთხი კვირის შემდეგ 75 მგ დღეში ერთხელ ელტრომბოპაგით თერაპიით.

პაციენტები პერიოდულად უნდა შემოწმდეს კლინიკურად და მკურნალობის გაგრძელების გადაწყვეტილება ინდივიდუალურად უნდა მიიღოს მკურნალმა ექიმმა. მკურნალობის შეწყვეტისას შესაძლებელია თრომბოციტოპენიის განმეორება (იხ. პუნქტი 4.4).

მძიმე აპლასტიკური ანემია

საწყისი დოზირების რეჟიმი

ელტრომბოპაგით მკურნალობა იწყება 50 მგ დოზით დღეში ერთხელ. აღმოსავლეთ აზიური წარმოშობის პაციენტებში ელტრომბოპაგი უნდა დაიწყოს შემცირებული დოზით 25 მგ დღეში ერთხელ (იხ. პუნქტი 5.2). თუ პაციენტებს აქვთ ციტოგენეტიკური დარღვევები მე-7 ქრომოსომაზე, მკურნალობა არ უნდა დაიწყოს.

მონიტორინგი და დოზის კორექცია

ჰემატოლოგიური პასუხი მოითხოვს დოზის ტიტრირებას, ჩვეულებრივ 150 მგ-მდე და შეიძლება დასჭირდეს 16 კვირამდე ელტრომბოპაგას დაწყებიდან (იხ. პუნქტი 5.1). ელტრომბოპაგის დოზა რეგულირდება 50 მგ მატებით ყოველ 2 კვირაში, საჭიროებისამებრ, რათა მიაღწიოს თრომბოციტების სამიზნე რაოდენობას 50000/მიკროლიტრში. პაციენტებში, რომლებიც იღებენ 25 მგ-ს დღეში ერთხელ, დოზა უნდა გაიზარდოს 50 მგ-მდე დღეში დოზის 50 მგ-ით გაზრდამდე. არ უნდა აღემატებოდეს დღეში 150 მგ დოზას. ელტრომბოპაგით მკურნალობის დროს უნდა მოხდეს კლინიკური ჰემატოლოგიური მონიტორინგი და უნდა ჩატარდეს ღვიძლის რეგულარული ტესტები და ელტრომბოპაგის დოზირების რეჟიმი უნდა დარეგულირდეს თრომბოციტების რაოდენობის მიხედვით, როგორც ეს მოცემულია ცხრილში 2.

 

ცხრილი 2. ელტრომბოპაგის დოზის კორექტირება პაციენტებში მძიმე აპლასტიკური ანემიით

თრომბოციტების რაოდენობა

დოზის ან პასუხის კორექცია

<50000/მიკროლიტრზე სულ მცირე 2 კვირის შემდეგ

სადღეღამისო დოზა იზრდება 50 მგ-ით მაქსიმუმ 150 მგ/დღეში.

პაციენტებში, რომლებიც იღებენ 25 მგ-ს დღეში ერთხელ, დოზა უნდა გაიზარდოს 50 მგ-მდე დღეში დოზის 50 მგ-ით გაზრდამდე.

50000/მიკროლიტრი 150000/მიკროლიტრამდე

ელტრომბოპაგის ყველაზე დაბალი დოზა გამოიყენება თრომბოციტების მუდმივი რაოდენობის შესანარჩუნებლად.

>150000/მიკროლიტრი 250000/მიკროლიტრამდე

დღიური დოზა მცირდება 50 მგ-ით. დაელოდეთ 2 კვირას ამ და შემდგომი დოზის კორექტირების ეფექტის შესაფასებლად.

>250000/მიკროლიტრი

ელტრომბოპაგი შეჩერებულია; მინიმუმ ერთი კვირის განმავლობაში.

როდესაც თრომბოციტების რაოდენობა მიაღწევს 100000/მიკროლიტრს, მკურნალობა განახლდება შემცირებული დღიური დოზით 50 მგ.

პაციენტებში, რომლებიც აღწევენ სამვალენტიან პასუხს, ტრანსფუზიის დამოუკიდებლობის ჩათვლით, გრძელდება მინიმუმ 8 კვირის განმავლობაში: ელტრომბოპაგის დოზა შეიძლება შემცირდეს 50%-ით.

თუ შემცირებული დოზის მიღებისას მაჩვენებლები სტაბილური რჩება 8 კვირის შემდეგ, ელტრომბოპაგით მკურნალობა წყდება და ხდება სისხლის ანალიზის მონიტორინგი. თუ თრომბოციტების რაოდენობა ეცემა <30000/მიკროლიტრზე, ჰემოგლობინის <9 გ/დლ, ან ნეიტროფილების აბსოლუტური რაოდენობა (ANC<) <0.5 x 109/ლ, ელტრომბოპაგა შეიძლება ხელახლა დაიწყოს წინა ეფექტური დოზით.

მკურნალობის შეწყვეტა

თუ ელტრომბოპაგით მკურნალობის 16 კვირის შემდეგ ჰემატოლოგიური პასუხი არ შეინიშნება, მკურნალობა უნდა შეწყდეს. თუ გამოვლინდა ახალი ციტოგენეტიკური დარღვევები, შეფასდება ელტრომბოპაგით თერაპიის შეწყვეტის მიზანშეწონილობა (იხ. პუნქტები 4.4 და 4.8). თრომბოციტების რაოდენობის გადაჭარბებული პასუხები (როგორც ნაჩვენებია ცხრილში 2) ან ღვიძლის ტესტის მნიშვნელოვანი დარღვევები ასევე საჭიროებს ელტრომბოპაგით თერაპიის შეწყვეტას (იხ. პუნქტი 4.8).

განაცხადის მეთოდი

ტაბლეტები უნდა იქნას მიღებული პერორალურად. Eltrombopag უნდა იქნას გამოყენებული მინიმუმ 2 საათით ადრე ან მინიმუმ ოთხი საათის შემდეგ ისეთი პროდუქტების მიღებიდან, როგორიცაა ანტაციდები, რძის პროდუქტები (ან კალციუმის შემცველი სხვა საკვები პროდუქტები) ან მინერალური დანამატები, რომლებიც შეიცავს პოლივალენტურ კათიონებს (მაგ. რკინა, კალციუმი, მაგნიუმი, ალუმინი, სელენი, და თუთია). (იხ. პუნქტები 4.5 და 5.2).

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

Თირკმლის უკმარისობა

თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში დოზის კორექცია საჭირო არ არის. ელტრომბოპაგი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული თირკმელების ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში და პაციენტები უნდა იყვნენ მჭიდრო მონიტორინგი (მაგ. შრატის კრეატინინის ტესტირება და/ან შარდის ანალიზი) (იხ. პუნქტი 5.2).

ღვიძლის უმარისობა

ელტრომბოპაგი არ უნდა იქნას გამოყენებული ITP პაციენტებში ღვიძლის უკმარისობით (ჩაილდ-პუგის ქულა 5), თუ მოსალოდნელი სარგებელი არ აღემატება პორტალური ვენების თრომბოზის გამოვლენილ რისკს (იხ. პუნქტი 4.4).

თუ ელტრომბოპაგის გამოყენება აუცილებელია ITP პაციენტებში ღვიძლის უკმარისობით, საწყისი დოზა უნდა იყოს 25 მგ დღეში ერთხელ. ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში ელტრომბოპაგის დაწყების შემდეგ, დოზის გაზრდამდე დაიცადეთ 3 კვირა.

მძიმე აპლასტიკური ანემიის მქონე პაციენტებმა ღვიძლის უკმარისობით უნდა დაიწყონ მკურნალობა ელტრომბოპაგით 25 მგ დოზით დღეში ერთხელ (იხ. პუნქტი 5.2). ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში ელტრომბოპაგის დოზის დაწყების შემდეგ, დოზის გაზრდამდე დაიცადეთ 2 კვირა.

თრომბოემბოლიური მოვლენების (TEO) გაზრდილი რისკი გამოვლენილია თრომბოციტოპენიით დაავადებულ პაციენტებში (თრომბოციტების რაოდენობა <50000/მიკროლიტრი) ღვიძლის ქრონიკული დაავადებით, ITP-ის თანხლებით, 75 მგ ელტრომბოპაგის დოზით დღეში ერთხელ ორი კვირის განმავლობაში ინვაზიური პროცედურების მოსამზადებლად. (იხილეთ პუნქტები 4.4 და 4.8).

პედიატრიული მოსახლეობა

რევოლადი არ არის რეკომენდებული 1 წლამდე ასაკის ბავშვებში ქრონიკულ ITP-ში გამოყენება შეზღუდული ეფექტურობისა და უსაფრთხოების მონაცემების გამო. ელტრომბოპაგის უსაფრთხოება და ეფექტურობა ბავშვებში და მოზარდებში (<18 წლამდე) მძიმე აპლასტიკური ანემიით (SAA) არ არის დადგენილი. მონაცემები მიუწვდომელია.

გერიატრიული მოსახლეობა

შეზღუდული მონაცემები ხელმისაწვდომია ელტრომბოპაგის გამოყენების შესახებ 65 წლის და უფროსი ასაკის პაციენტებში ITP-ით. ელტრომბოპაგის კლინიკურ კვლევებში არ დაფიქსირებულა კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები ელტრომბოპაგის უსაფრთხოებაში 65 წლის და უფროს და ახალგაზრდა სუბიექტებს შორის და არ არსებობს კლინიკური გამოცდილება 85 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში. მიუხედავად იმისა, რომ სხვა მოხსენებულმა კლინიკურმა გამოცდილებამ არ გამოავლინა განსხვავებები პასუხში ხანდაზმულ და ახალგაზრდა სუბიექტებს შორის, ზოგიერთ ხანდაზმულ პაციენტში უფრო მაღალი მგრძნობელობა არ არის გამორიცხული (იხ. პუნქტი 5.2).

შეზღუდულია მონაცემები ელტრომბოპაგის გამოყენების შესახებ 75 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში მძიმე აპლასტიკური ანემიით. ამ პაციენტებში სიფრთხილეა საჭირო (იხ. პუნქტი 4.4).

აღმოსავლეთ აზიის პაციენტები

აღმოსავლეთ აზიური წარმოშობის ITP პაციენტებისთვის (მაგ. ჩინური, იაპონური, ტაივანური, ტაილანდური ან კორეული), ელტრომბოპაგით თერაპია უნდა დაიწყოს 25 მგ დოზით დღეში ერთხელ (იხ. პუნქტი 5.2).

პაციენტის თრომბოციტების რაოდენობის მონიტორინგი უნდა გაგრძელდეს და სტანდარტული კრიტერიუმები უნდა იყოს დაცული დოზის შემდგომი ცვლილებებისთვის. აღმოსავლეთ აზიური წარმოშობის ITP პაციენტებში ღვიძლის უკმარისობით, დაიწყეთ ელტრომბოპაგი დოზით 25 მგ დღეში ერთხელ.

4.3. უკუჩვენებები

რვოლადი უკუნაჩვენებია პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ჰიპერმგრძნობელობა ელტრომბოპაგის ან მისი რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ.

4.4. სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

ჰეპატოტოქსიურობის რისკი

შეიძლება გამოიწვიოს ჰეპატოტოქსიურობა; შრატში ალანინ ამინოტრანსფერაზა (ALT), ასპარტატ ამინოტრანსფერაზა (AST) და ბილირუბინის დონეები უნდა გაიზომოს ყოველ 2 კვირაში დოზის კორექტირების ფაზაში ელტრომბოპაგით თერაპიის დაწყებამდე და ყოველთვიურად სტაბილური დოზის დაწყებიდან. ელტრომბოპაგი; ის აინჰიბირებს UGT1A1 და OATP1B1, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს არაპირდაპირი ჰიპერბილირუბინემია. თუ ბილირუბინის დონე ამაღლებულია, გასათვალისწინებელია ფრაქცია. შრატში ღვიძლის პათოლოგიური ტესტები უნდა შეფასდეს ტესტის განმეორებით ყოველ სამიდან ხუთ დღეში. თუ ანომალიები დადასტურდა, შრატში ღვიძლის ტესტები უნდა შემოწმდეს, სანამ ეს ანომალიები არ მოგვარდება, არ დასტაბილურდება ან დაუბრუნდება საწყის მნიშვნელობებს. ელტრომბოპაგი უნდა შეწყდეს, თუ ALT-ის დონეები მომატებულია (≥3-ჯერ აღემატება ნორმის ზედა ზღვარს [x ULN] პაციენტებში ღვიძლის ნორმალური ფუნქციით, ან 3-ჯერ საწყის ეტაპზე ან >5 x ULN [x ULN] პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ მკურნალობის დაწყებამდე მომატებული დონეები. ტრანსამინაზები) და თუ:

პროგრესირებადია ან,
4 კვირა ან
თან ახლავს პირდაპირი ბილირუბინის მატება, ან
არსებობს ღვიძლის დაზიანების კლინიკური სიმპტომები ან ღვიძლის დეკომპენსაციის ნიშნები.

ჰეპატოტოქსიურობის რისკი

ელტრომბოპაგის გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს სიცოცხლისათვის საშიში ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა და მძიმე ჰეპატოტოქსიურობა (იხ. პუნქტი 4.8).

სიფრთხილე უნდა იქნას გამოყენებული ღვიძლის დაავადების მქონე ადამიანებში ელტრომბოპაგის გამოყენებისას. ელტრომბოპაგის შეყვანისას ITP და SAA პაციენტებში ღვიძლის უკმარისობით, მკურნალობა უნდა დაიწყოს უფრო დაბალი საწყისი დოზით. ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში გამოყენებისას საჭიროა მჭიდრო მონიტორინგი. (იხ. პუნქტი 4.2).

ITP-ის დიაგნოზი მოზრდილებში და ხანდაზმულებში უნდა დადასტურდეს თრომბოციტოპენიასთან დაკავშირებული სხვა კლინიკური პირობების აღმოფხვრით. ძვლის ტვინის ასპირატი და ბიოფსია გასათვალისწინებელია ავადმყოფობისა და მკურნალობის დროს, განსაკუთრებით 60 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში და სისტემური სიმპტომების ან პათოლოგიური ნიშნების მქონე პაციენტებში.

ელტრომბოპაგის ეფექტურობა და უსაფრთხოება სხვა თრომბოციტოპენიურ პირობებში, მათ შორის ქიმიოთერაპიით გამოწვეული თრომბოციტოპენია და მიელოდისპლასტიკური სინდრომები (MDS) არ არის დადგენილი.

ღვიძლის დეკომპენსაცია (ინტერფერონთან ერთად გამოყენება):

ღვიძლის დეკომპენსაცია ქრონიკული C ჰეპატიტით დაავადებულ პაციენტებში: საჭიროა შემდგომი დაკვირვება პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ დაბალი ალბუმინის დონე (35 გ/ლ) ან ღვიძლის დაავადების საბოლოო სტადიის მოდელის (MELD) ქულა საწყის ეტაპზე 10.

თრომბოზული/თრომბოემბოლიური გართულებები

თრომბოემბოლიური მოვლენები დაფიქსირდა თრომბოციტების დაბალ და ნორმალურ რაოდენობაში ელტრომბოპაგის ITP კლინიკურ კვლევებში. მათ შორის, მაგრამ არ შემოიფარგლება, მემკვიდრეობითი (მაგ. ფაქტორი V Leiden) ან შეძენილი რისკ ფაქტორები (მაგ. ATIII დეფიციტი, ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომი), ხანდაზმული ასაკი, გახანგრძლივებული იმობილიზაცია, ავთვისებიანი სიმსივნე, კონტრაცეპტივები და ჰორმონის ჩანაცვლებითი თერაპია, ქირურგია/ტრავმა, სიმსუქნე და მოწევა სიფრთხილე. საჭიროა ელტრომბოპაგის გამოყენებისას პაციენტებში თრომბოემბოლიის ცნობილი რისკფაქტორებით. თრომბოციტების რაოდენობა უნდა იყოს მჭიდრო მონიტორინგი და ელტრომბოპაგით თერაპიის შეწყვეტა ან დოზის შემცირება უნდა განიხილებოდეს, თუ თრომბოციტების რაოდენობა აღემატება სამიზნე დონეს (იხ. პუნქტი 4.2). რისკისა და სარგებლის ბალანსი უნდა იყოს გათვალისწინებული პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ნებისმიერი ეტიოლოგიის თრომბოემბოლიური მოვლენების (TEO) რისკი.

TEO-ს არც ერთი შემთხვევა არ იყო გამოვლენილი არარეაგირებულ SAA-ს კლინიკურ კვლევაში, მაგრამ ამ მოვლენების რისკი არ შეიძლება გამოირიცხოს, რადგან პაციენტების ამ პოპულაციაში ექსპოზიციის მქონე პაციენტების რაოდენობა შეზღუდულია. ვინაიდან ყველაზე მაღალი ლიცენზირებული დოზა (150 მგ/დღეში) ნაჩვენებია SAA-ს მქონე პაციენტებში და რეაქციის ბუნებიდან გამომდინარე, TEO შეიძლება მოსალოდნელი იყოს ამ პაციენტების პოპულაციაში.

ელტრომბოპაგი არ უნდა იქნას გამოყენებული ITP-ის მქონე პაციენტებში ღვიძლის უკმარისობით (ჩაილდ-პუგის ქულა 5), თუ მოსალოდნელი სარგებელი არ გადაწონის პორტალური ვენების თრომბოზის დადგენილ რისკს. სიფრთხილეა საჭირო ელტრომბოპაგის შეყვანისას ITP პაციენტებში ღვიძლის უკმარისობით, სადაც თერაპია მიჩნეულია მიზანშეწონილად (იხ. პუნქტები 4.2 და 4.8).

TEO-ს გაზრდილი რისკი გამოვლინდა ღვიძლის ქრონიკული დაავადების მქონე პაციენტებში, რომლებსაც მიიღეს 75 მგ ელტრომბოპაგი დღეში ერთხელ ორჯერ ინვაზიური პროცედურების მოსამზადებლად. ღვიძლის ქრონიკული უკმარისობის მქონე 143 ზრდასრული პაციენტიდან, რომლებმაც მიიღეს ელტრომბოპაგი, 6 (4%) განუვითარდა TEO (ყველა პორტალურ ვენურ სისტემაში) და 2 (1%) 145 სუბიექტიდან პლაცებო ჯგუფში განუვითარდა TEO (ერთი პორტალურ ვენურ სისტემაში და ერთი მიოკარდიუმის ინფარქტი).

6 პაციენტიდან, რომლებიც მკურნალობდნენ ელტრომბოპაგით, 5-ს განუვითარდა თრომბოზული გართულება თრომბოციტების რაოდენობა 200,000/მიკროლიტრზე მეტი და ელტრომბოპაგის ბოლო დოზიდან 30 დღის განმავლობაში.

ელტრომბოპაგი არ არის ნაჩვენები თრომბოციტოპენიის სამკურნალოდ ღვიძლის ქრონიკული დაავადების მქონე პაციენტებში ინვაზიური პროცედურების მომზადებისას.

ელტრომბოპაგით თერაპიის შეწყვეტის შემდეგ სისხლდენა

თრომბოციტოპენიის განმეორება შესაძლებელია ITP პაციენტებში ელტრომბოპაგით მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ. თრომბოციტების რაოდენობა უბრუნდება ბაზალურ დონეს 2 კვირის განმავლობაში უმეტეს პაციენტებში ელტრომბოპაგით თერაპიის შეწყვეტის შემდეგ, რაც ზრდის სისხლდენის რისკს და ზოგიერთ შემთხვევაში იწვევს სისხლდენას. ეს რისკი იზრდება, თუ ელტრომბოპაგით თერაპია შეწყვეტილია ანტიკოაგულანტების ან ანტითრომბოციტების გამოყენებისას. როდესაც ელტრომბოპაგით მკურნალობა წყდება, რეკომენდებულია ITP მკურნალობის ხელახლა დაწყება მკურნალობის მიმდინარე გაიდლაინების შესაბამისად. დამატებითი სამედიცინო თერაპია შეიძლება მოიცავდეს ანტიკოაგულანტების და/ან ანტითრომბოციტების თერაპიის შეწყვეტას, ანტიკოაგულაციის შებრუნებას ან თრომბოციტების დამატებას. თრომბოციტების რაოდენობა უნდა შემოწმდეს ყოველკვირეულად ელტრომბოპაგით თერაპიის შეწყვეტიდან 4 კვირის განმავლობაში.

ძვლის ტვინის რეტიკულინის ფორმირება და ძვლის ტვინის ფიბროზის რისკი

ელტრომბოპაგმა შეიძლება გაზარდოს ძვლის ტვინში რეტიკულინის ბოჭკოების განვითარების ან პროგრესირების რისკი. როგორც სხვა თრომბოპოეტინის რეცეპტორების (TPO-R) აგონისტების შემთხვევაში, ამ აღმოჩენის რელევანტურობა ჯერ არ არის დადასტურებული.

ელტრომბოპაგით თერაპიის დაწყებამდე საჭიროა პერიფერიული სისხლის ნიმუშის საფუძვლიანი გამოკვლევა, რათა მოხდეს უჯრედული მორფოლოგიური დარღვევების ბაზალური დონის დემონსტრირება. ელტრომბოპაგის სტაბილური დოზის განსაზღვრის შემდეგ, ყოველთვიურად უნდა ჩატარდეს სისხლის თეთრი უჯრედების დიფერენციალური რაოდენობა (WBC) და სისხლის საერთო ანალიზი (CBC). თუ შეინიშნება გაუაზრებელი ან დისპლასტიკური უჯრედები, პერიფერიული სისხლის ნიმუშები უნდა შემოწმდეს ახალი ან გაუარესებული მორფოლოგიური დარღვევებისთვის (მაგ. ცრემლის ფორმის და ბირთვული ერითროციტები, მოუმწიფებელი ლეიკოციტები) ან ციტოპენია. თუ პაციენტს განუვითარდა ახალი მორფოლოგიური დარღვევები ან ციტოპენია, ან თუ არსებული მდგომარეობა გაუარესდება, ელტრომბოპაგით მკურნალობა უნდა შეწყდეს და განიხილოს ძვლის ტვინის ბიოფსია, ფიბროზის შეღებვის ჩათვლით.

მიმდინარე მიელოდისპლასტიკური სინდრომის (MDS) პროგრესირება

არსებობს თეორიული შეშფოთება, რომ TPO-R აგონისტებმა შეიძლება გაააქტიურონ არსებული ჰემატოლოგიური ავთვისებიანი სიმსივნეების პროგრესირება, როგორიცაა MDS. TPO-R აგონისტები არიან ზრდის ფაქტორები, რომლებიც უზრუნველყოფენ თრომბოპოეტური პროგენიტორული უჯრედების გაფართოებას, დიფერენციაციას და თრომბოციტების წარმოებას. TPO-R ძირითადად გამოხატულია მიელოიდური ხაზის უჯრედების ზედაპირზე. არსებობს შეშფოთება TPO-R აგონისტებისთვის, რომ მათ თეორიულად შეუძლიათ პროგრესის სტიმულირება არსებული ჰემატოპოეზური ავთვისებიანი სიმსივნეების, როგორიცაა MDS.

ბლასტური უჯრედების რაოდენობის გარდამავალი მატების შემთხვევები დაფიქსირდა კლინიკურ კვლევებში TPO-R აგონისტის გამოყენებით MDS-ის მქონე პაციენტებში და დაფიქსირდა MDS დაავადების პროგრესირების შემთხვევები მწვავე მიელოიდური ლეიკემიით (AML). მოზრდილებში და ხანდაზმულ პაციენტებში, ITP ან LAA-ს დიაგნოზი უნდა დადასტურდეს თრომბოციტოპენიის მქონე სხვა კლინიკური ერთეულების გამორიცხვით, განსაკუთრებით MDS-ის დიაგნოზის ჩათვლით. ძვლის ტვინის ასპირაცია და ბიოფსია გასათვალისწინებელია ავადმყოფობისა და მკურნალობის დროს, განსაკუთრებით 60 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში, სისტემური სიმპტომებით ან ისეთი პათოლოგიური ნიშნებით, როგორიცაა პერიფერიული ბლასტური უჯრედების ზრდა.

რევოლადის ეფექტურობა და უსაფრთხოება MDS-ით გამოწვეული თრომბოციტოპენიის სამკურნალოდ დადგენილი არ არის. Revolade არ უნდა იქნას გამოყენებული კლინიკური კვლევების მიღმა MDS-ით გამოწვეული თრომბოციტოპენიის სამკურნალოდ.

ციტოგენეტიკური ანომალიები და პროგრესირება MDS/AML-მდე SAA-ს მქონე პაციენტებში

ცნობილია, რომ ციტოგენეტიკური დარღვევები შეინიშნება AA პაციენტებში. უცნობია ზრდის თუ არა ელტრომბოპაგი ციტოგენეტიკური დარღვევების რისკს SAA-ს მქონე პაციენტებში. საწყისი დოზით 50 მგ/დღეში (მაქსიმუმ 150 მგ/დღეში ყოველ 2 კვირაში) (ELT112523), ახალი ციტოგენეტიკური დარღვევები დაფიქსირდა ზრდასრული პაციენტების 17.1%-ში II ფაზის მკურნალობის ცეცხლგამძლე SAA კლინიკურ კვლევაში ელტრომბოპაგით. [7/41 (მათგან 4-ს ჰქონდა ცვლილებები მე-7 ქრომოსომაში)]. კვლევის განმავლობაში ციტოგენეტიკური ანომალიების მედიანური დრო იყო 2.9 თვე.

II ფაზის კლინიკურ კვლევაში (ELT116826) SAA-ში, რომლებიც არ პასუხობდნენ ელტრომბოპაგით მკურნალობას 150 მგ/დღეში (ეთნიკური ან ასაკობრივი ცვლილებებით, როგორც მითითებულია), ახალი ციტოგენეტიკური ანომალიების სიხშირე იყო ზრდასრული პაციენტების 22.6% [7. /31 (3 ). სამივეს ჰქონდა ცვლილებები მე-7 ქრომოსომაში)]. 7-ვე პაციენტს ჰქონდა ნორმალური ციტოგენეტიკური მახასიათებლები კვლევის დასაწყისში. ციტოგენეტიკური დარღვევები გამოვლინდა ექვს პაციენტში ელტრომბოპაგით მკურნალობის მე-3 თვეში, ხოლო ერთ პაციენტში მე-6 თვეში.

კლინიკურ კვლევებში ელტრომბოპაგით LAA-ში, პაციენტების 4%-ს (5/133) დაუსვეს MDS-ის დიაგნოზი. დიაგნოსტიკის მედიანური დრო იყო ელტრომბოპაგით თერაპიის დაწყებიდან 3 თვე.

ძვლის ტვინის ბიოფსია, ციტოგენეტიკის ასპირაციის ჩათვლით, რეკომენდირებულია ელტრომბოპაგის დაწყებამდე, თერაპიის 3 თვეში და შემდეგ 6 თვეში SAA-ს მქონე პაციენტებში, რომლებიც რეზისტენტული არიან იმუნოსუპრესიული თერაპიის მიმართ ან რომლებმაც ადრე მიიღეს ფართო წინასწარი მკურნალობა ასეთი თერაპიით. თუ გამოვლინდა ახალი ციტოგენეტიკური დარღვევები, უნდა შეფასდეს ელტრომბოპაგით თერაპიის გაგრძელების მიზანშეწონილობა.

ძვლის ტვინის ბიოფსია, ციტოგენეტიკის ასპირაციის ჩათვლით, რეკომენდირებულია ელტრომბოპაგის დაწყებამდე, თერაპიის 3 თვეში და შემდეგ 6 თვეში SAA-ს მქონე პაციენტებში, რომლებიც რეზისტენტული არიან იმუნოსუპრესიული თერაპიის მიმართ ან რომლებმაც ადრე მიიღეს ფართო წინასწარი მკურნალობა ასეთი თერაპიით. თუ გამოვლინდა ახალი ციტოგენეტიკური დარღვევები, უნდა შეფასდეს ელტრომბოპაგით თერაპიის გაგრძელების მიზანშეწონილობა.

 

თვალის ცვლილებები

კატარაქტა დაფიქსირდა ტოქსიკოლოგიურ კვლევებში ელტრომბოპაგით მღრღნელებში (იხ. პუნქტი 5.3). ამ აღმოჩენის კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია. კატარაქტის დროს რეკომენდებულია პაციენტების რუტინული მონიტორინგი. სისხლდენა ხდება ბადურის ზედაპირზე (პრეტინალური), ბადურის ქვეშ (სუბრეტინალური) ან ბადურის ქსოვილში. გამოყენებამდე რეკომენდებულია თვალის გამოკვლევის მონიტორინგი და ბავშვებში გამოყენებისას კატარაქტის განვითარების შესაძლებლობა.

QT/QTc გახანგრძლივება

QTc კვლევამ ჯანმრთელ მოხალისეებში 150 მგ დღეში დოზით არ აჩვენა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტი გულის რეპოლარიზაციაზე. QTc ინტერვალის გახანგრძლივება დაფიქსირდა კლინიკურ კვლევებში ITP პაციენტებში, მაგრამ ამ აღმოჩენის მნიშვნელობა უცნობია.

ელტრომბოპაგის თერაპიაზე პასუხის დაკარგვა

პასუხის დაკარგვის ან თრომბოციტების რეაქციის შეუნარჩუნებლობის შემთხვევაში ელტრომბოპაგით რეკომენდებული დოზის დიაპაზონში, უნდა ჩატარდეს გამომწვევი ფაქტორების ძიება, მათ შორის ძვლის ტვინის რეტიკულინის მომატება.

პედიატრიული მოსახლეობა

ზემოთ მოყვანილი გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები, რომლებიც დაკავშირებულია ITP-თან, ასევე ეხება პედიატრიულ მოსახლეობას.

ურთიერთქმედება ლაბორატორიულ ანალიზებთან

ელტრომბოპაგს აქვს მუქი ფერი და აქვს პოტენციალი გავლენა მოახდინოს ზოგიერთ ლაბორატორიულ ტესტზე. ურთიერთქმედება საერთო ბილირუბინთან და კრეატინინის ტესტთან, შრატის ფერის შეცვლასთან ერთად, დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ რევოლადს. თუ ლაბორატორიული ტესტები და კლინიკური დაკვირვებები არათანმიმდევრულია, ხელახალი ტესტირება სხვა მეთოდით შეიძლება დაგვეხმაროს შედეგის ნამდვილობის დადგენაში.

4.5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

ელტრომბოპაგის ზემოქმედება სხვა მედიკამენტებზე

HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორები

75 მგ ელტრომბოპაგი და 10 მგ OATP1B1 და BCRP სუბსტრატის როზუვასტატინი დღეში ერთხელ ხუთი დღის განმავლობაში იწვევდა პლაზმაში როზუვასტატინის Cmax მნიშვნელობას 103% (%90 GA: %82, 126) და EAA0-¥ მნიშვნელობა 55% (%90). CI: %42, %69) გაიზარდა. პრავასტატინი, სიმვასტატინი, ატორვასტატინი, ფლუვასტატინი და ლოვასტატინი დაჰილი სხვა HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორები. ელტრომბოპაგთან ერთად გამოყენებისას სტატინების უფრო დაბალი დოზის გათვალისწინება და სტატინის მოვლენების გულდასმით მონიტორინგი უნდა მოხდეს (იხ. პუნქტი 5.2).

OATP1B1 და BCRP სუბსტრატები

სიფრთხილეა საჭირო ელტრომბოპაგის ერთდროული გამოყენებისას სუბსტრატებთან OATP1B1 (მაგ. მეთოტრექსატი) და BCRP (მაგ. ტოპოტეკანი და მეთოტრექსატი).

ციტოქრომ P450 სუბსტრატები

ადამიანის ღვიძლის მიკროზომების გამოყენებით კვლევებში, ელტრომბოპაგმა (100 μM-მდე) არ აჩვენა ფერმენტების CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 და 4A9/11 ინ ვიტრო ინჰიბიცია, როგორც CYP2Cclit paxel და CYP2C8-ის გამოყენებით. და დიკლოფენაკი, როგორც გამოკვლევის სუბსტრატები. აწარმოებდა ინჰიბიტორულ ეფექტს. ელტრომბოპაგის 75 მგ დღეში ერთხელ მიღებამ 7 დღის განმავლობაში 24 ჯანმრთელ მამაკაც მოხალისეზე არ დათრგუნა და არ გამოიწვია ადამიანებში 1A2 (კოფეინი), 2C19 (ომეპრაზოლი), 2C9 (ფლურბიპროფენი) ან 3A4 (მიდაზოლამი) გამოკვლევის სუბსტრატების მეტაბოლიზმი. კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება არ არის მოსალოდნელი ელტრომბოპაგის და CYP450 სუბსტრატების ერთდროული გამოყენებისას (იხ. პუნქტი 5.2).

სხვა პრეპარატების ზემოქმედება ელტრომბოპაგზე

ციკლოსპორინი

ელტრომბოპაგის ექსპოზიციის შემცირება დაფიქსირდა 200 მგ და 600 მგ ციკლოსპორინის (BCRP ინჰიბიტორი) ერთდროული მიღებისას. 200 მგ ციკლოსპორინის ერთდროულმა გამოყენებამ შეამცირა ელტრომბოპაგის Cmax და AUCinf შესაბამისად 25% და 18%-ით. 600 მგ ციკლოსპორინის ერთდროულმა გამოყენებამ შეამცირა ელტრომბოპაგის Cmax და AUCinf შესაბამისად 39% და 24%-ით. მკურნალობის დროს ელტრომბოპაგის დოზის კორექცია დასაშვებია პაციენტის თრომბოციტების რაოდენობის მიხედვით (იხ. პუნქტი 4.2). თრომბოციტების რაოდენობა უნდა შემოწმდეს მინიმუმ კვირაში ერთხელ 2-3 კვირის განმავლობაში, როდესაც ელტრომბოპაგი ციკლოსპორინთან ერთად გამოიყენება. თრომბოციტების რაოდენობის მიხედვით, შესაძლოა საჭირო გახდეს ელტრომბოპაგის დოზის გაზრდა.

პოლივალენტური კათიონები (ხელაცია)

ელტრომბოპაგი ახდენს პოლივალენტურ კატიონებს, როგორიცაა რკინა, კალციუმი, მაგნიუმი, ალუმინი, სელენი და თუთია. ელტრომბოპაგის 75 მგ ერთჯერადი დოზის ერთდროულმა გამოყენებამ პოლივალენტური კათიონის შემცველ ანტაციდთან (1524 მგ ალუმინის ჰიდროქსიდი 1425 მგ მაგნიუმის კარბონატი) მისცა ელტრომბოპაგის AUC0-¥ 70% (90% CI: 64%, 76%) და Cmax 70%. (90% CI: 62%, 76%). ელტრომბოპაგი ელტრომბოპაგის შეწოვის მნიშვნელოვანი შემცირების პროფილაქტიკისთვის ქელაციით; სხვა პროდუქტები, რომლებიც შეიცავს პოლივალენტურ კათიონებს, როგორიცაა ანტაციდები, რძის პროდუქტები და მინერალური დანამატები, და ელტრომბოპაგი უნდა დაინიშნოს ამ პრეპარატების მიღებამდე მინიმუმ 2 საათით ადრე ან 4 საათის შემდეგ (იხ. პუნქტი 4.2).

ლოპინავირი/რიტონავირი

CYP1A2 და CYP2C8 ინჰიბიტორები და ინდუქტორები

ელტრომბოპაგი; იგი მეტაბოლიზდება მრავალი გზით, მათ შორის CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 და UGT1A3 (იხ. პუნქტი 5.2). მედიკამენტები, რომლებიც აინჰიბირებენ ან იწვევენ ერთ ფერმენტს, სავარაუდოდ არ მოახდენენ მნიშვნელოვან გავლენას პლაზმაში ელტრომბოპაგის კონცენტრაციაზე; მეორეს მხრივ; სამკურნალო საშუალებებს, რომლებიც აინჰიბირებენ ან იწვევენ მრავალ ფერმენტს, აქვთ პოტენციალი გაზარდონ (მაგ., ფლუვოქსამინი) ან შეამცირონ (მაგ., რიფამპიცინი) ელტრომბოპაგის კონცენტრაცია.

სამკურნალო საშუალებები ITP-ის სამკურნალოდ

ელტრომბოპაგთან ერთად გამოყენებული სამკურნალო საშუალებები კლინიკურ კვლევაში ITP-ის სამკურნალოდ არის კორტიკოსტეროიდები, დანაზაოლი და/ან აზათიოპრინი, ინტრავენური იმუნოგლობულინი (IVIG) და ანტი-D იმუნოგლობულინი. თრომბოციტების რაოდენობის მონიტორინგი უნდა მოხდეს, რათა თავიდან იქნას აცილებული თრომბოციტების რაოდენობა რეკომენდებული დიაპაზონის მიღმა, როდესაც ელტრომბოპაგი და სხვა პრეპარატები გამოიყენება ITP-ის სამკურნალოდ (იხ. პუნქტი 4.2).

ურთიერთქმედება საკვებთან

პლაზმური ელტრომბოპაგის AUC0- და Cmax მნიშვნელობები მნიშვნელოვნად შემცირდა ელტრომბოპაგის ტაბლეტების ერთდროულად მიღებისას კალციუმის შემცველ საკვებთან ერთად (მაგ., რძის პროდუქტების შემცველი კვება). ამის საპირისპიროდ, ელტრომბოპაგის მიღებას 2 საათით ადრე ან 4 საათის შემდეგ მაღალი კალციუმის საკვების ან დაბალი კალციუმის საკვების [<50 მგ კალციუმის] ჭამიდან არ მოჰყოლია კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტი პლაზმაში ელტრომბოპაგის ექსპოზიციის შესაცვლელად (იხ. პუნქტი 4.2). ელტრომბოპაგის ერთჯერადი 50 მგ მიღება ტაბლეტის სახით სტანდარტული მაღალკალორიული, ცხიმიანი საუზმე, რომელიც შეიცავს რძის პროდუქტებს, ამცირებს პლაზმაში ელტრომბოპაგის საშუალო AUC0- 59%-ით და საშუალო Cmax 65%-ით.

ელტრომბოპაგის ერთჯერადი 25 მგ დოზის მიღებამ, როგორც პერორალური სუსპენზიის ფხვნილის სახით, მაღალი კალციუმის, ზომიერი ცხიმის და ზომიერი კალორიული საკვებით, ამცირებს პლაზმის ელტრომბოპაგის საშუალო AUC0-ს 75%-ით და საშუალო Cmax 79%-ით. ექსპოზიციის ეს შემცირება შესუსტდა (საშუალო AUC შემცირდა 20%-ით და საშუალო C შემცირდა 14%-ით), როდესაც 25 მგ ელტრომბოპაგის ფხვნილის ერთჯერადი დოზა ორალურ სუსპენზიაში შეყვანილი იყო მაღალი კალციუმის ჭამამდე 2 საათით ადრე.

საკვები დაბალი კალციუმის შემცველობით (<50 მგ კალციუმი), მათ შორის ხილი, მჭლე ლორი, საქონლის ხორცი და ხილის წვენი დანამატების გარეშე (კალციუმის, მაგნიუმის ან რკინის დამატებების გარეშე), ჩვეულებრივი სოიოს რძე და ჩვეულებრივი მარცვლეული, პლაზმური ელტრომბოფაგი, კალორიული და ცხიმის შემცველობის მიუხედავად. მნიშვნელოვნად არ იმოქმედა ექსპოზიციაზე (იხ. პუნქტები 4.2 და 4.5).

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

Მონაცემები ხელმისაწვდომი არაა.

პედიატრიული მოსახლეობა

Მონაცემები ხელმისაწვდომი არაა.

4.6. ორსულობა და ლაქტაცია

ზოგადი რჩევა

ორსულობის კატეგორია: C.

რეპროდუქციული პოტენციალის ქალები/კონტრაცეფცია

Revolade არ არის რეკომენდებული რეპროდუქციული ასაკის ქალებისთვის, რომლებიც არ იყენებენ კონტრაცეფციას. რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა მკურნალობის დროს უნდა გამოიყენონ ეფექტური კონტრაცეფცია.

ორსულობის პერიოდი

არ არსებობს ადეკვატური მონაცემები ორსულ ქალებში Revolade-ს გამოყენების შესახებ. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა (იხ. პუნქტი 5.3). ადამიანებისთვის საფრთხე უცნობია.

ორსულობის დროს რევოლადის გამოყენება არ არის რეკომენდებული.

ლაქტაციის პერიოდი

უცნობია გამოიყოფა თუ არა ელტრომბოპაგი ან მისი მეტაბოლიტები დედის რძეში. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ელტრომბოპაგი გამოიყოფა რძეში (იხ. პუნქტი 5.3). ძუძუთი კვების სარგებელი ბავშვისთვის და რევოლადით მკურნალობის სარგებელი მეძუძური დედისთვის მხედველობაში უნდა იქნას მიღებული ძუძუთი კვების შეწყვეტის ან რევოლადით მკურნალობის შეწყვეტის/აცილების შესახებ.

რეპროდუქციული უნარი/ფერტილობა

ფერტილობაზე გავლენას არ ახდენდა მამრობითი და მდედრობითი სქესის ვირთხებში ადამიანის მსგავსი ექსპოზიციის დროს. მეორეს მხრივ, არ არის გამორიცხული რისკი ადამიანებისთვის (იხ. პუნქტი 5.3).

4.7. ზემოქმედება ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

ელტრომბოპაგს აქვს უმნიშვნელო გავლენა მანქანისა და მექანიზმების მართვის უნარზე. პაციენტის კლინიკური მდგომარეობა და ელტრომბოპაგის გვერდითი რეაქციის პროფილი, მათ შორის ძილიანობა და ყურადღების დეფიციტი, გასათვალისწინებელია პაციენტის უნარის შესაფასებლად, შეასრულოს დავალებები, რომლებიც მოითხოვს მსჯელობას, მოტორულ და კოგნიტურ უნარებს.

4.8. გვერდითი მოვლენები

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

იმუნური თრომბოციტოპენია მოზრდილებში და ბავშვებში

რევოლადის უსაფრთხოება შეფასებული იყო კომბინირებულ ორმაგ ბრმა, პლაცებოზე კონტროლირებად კვლევებში TRA100773A და B, TRA102537 (RAISE) და TRA113765, რომლებშიც 403 პაციენტმა მიიღო რევოლარი და 179 პაციენტმა მიიღო პლაცებო, გარდა დასრულებული ღია ეტიკეტირების8 კვლევის მონაცემებისა570, TRA105325 (EXTEND) და TRA112940. პაციენტები იღებდნენ საკვლევ წამალს 8 წლამდე (EXTEND კვლევაში). ყველაზე სერიოზული გვერდითი რეაქციები იყო ჰეპატოტოქსიურობა და თრომბოზული/თრომბოემბოლიური მოვლენები. ყველაზე ხშირი გვერდითი რეაქციები, რომლებიც გამოვლინდა პაციენტების სულ მცირე 10%-ში, მოიცავდა გულისრევას, დიარეას და ალანინის ამინოტრანსფერაზას მომატებას.

რევოლადის უსაფრთხოება პედიატრიულ პაციენტებში (1-დან 17 წლამდე) ადრე ნამკურნალები ITP-ით დადასტურებული იყო ორ კვლევაში. PETIT2 (TRA115450) არის 2 პუნქტიანი, ორმაგი ბრმა, ღია, რანდომიზებული, პლაცებოზე კონტროლირებადი კვლევა. პაციენტები რანდომიზებულნი იყვნენ 2:1 და მიიღეს Revolade (n=63) ან პლაცებო (n=29) 13 კვირამდე კვლევის რანდომიზებული პერიოდის განმავლობაში. PETIT (TRA108062) არის 3 პუნქტიანი, ღია ეტიკეტირების, ორმაგად ბრმა, რანდომიზებული, პლაცებოზე კონტროლირებადი კვლევა პაციენტების არა გადახურვის ჯგუფებით. პაციენტები რანდომიზირებულნი იყვნენ 2:1 და მიიღეს REVOLADE (n=44) ან პლაცებო (n=21) 7 კვირამდე. გვერდითი რეაქციების პროფილი მსგავსი იყო მოზრდილებში, ზოგიერთი დამატებითი გვერდითი რეაქცია მითითებულია * ქვემოთ. ყველაზე ხშირი გვერდითი რეაქციები 1 წელზე უფროსი ასაკის ბავშვებში ITP პაციენტებში (3% და მეტი ვიდრე პლაცებო) იყო ზედა სასუნთქი გზების ინფექცია, ნაზოფარინგიტი, ხველა, პირექსია, მუცლის ტკივილი, ოროფარინგეალური ტკივილი, კბილის ტკივილი და რინორეა.

მძიმე აპლასტიკური ანემია მოზრდილ პაციენტებში

ელტრომბოპაგის უსაფრთხოება მძიმე აპლასტიკური ანემიის დროს შეფასებული იყო ერთი ხელის, ღია ეტიკეტის კვლევაში (N=43); ამ კვლევაში 11 პაციენტი (26%) მკურნალობდა >6 თვის განმავლობაში და 7 (21%) >1 წლის განმავლობაში. ყველაზე მნიშვნელოვანი სერიოზული გვერდითი რეაქციები იყო ფებრილური ნეიტროპენია და სეფსისი/ინფექცია. ყველაზე ხშირი გვერდითი რეაქციები, რომლებიც გვხვდება პაციენტების მინიმუმ 10%-ში, მოიცავდა: თავის ტკივილი, ძილიანობა, ხველა, ოროფარინგეალური ტკივილი, გულისრევა, დიარეა, მუცლის ტკივილი, ტრანსამინაზების მომატება, ართრალგია, კიდურების ტკივილი, დაღლილობა და ცხელება.

ქვემოთ მოცემულია გვერდითი მოვლენები, რომლებიც მკვლევარმა შეაფასა, როგორც დაკავშირებულად მკურნალობასთან [კვლევები ზრდასრულთა ITP-სთვის (N=763), კვლევები პედიატრიული ITP-სთვის (N=171), კვლევები SAA-სთვის (N=43) და პოსტმარკეტინგული მოხსენებები] MedDRA სხეულის ორგანოთა სისტემის კლასიფიკაცია და სიხშირე ჩამოთვლილია სიხშირის მიხედვით. გამოყენებული სიხშირის კატეგორიები განისაზღვრება შემდეგნაირად:

ძალიან ხშირი (≥1/10); ხშირი (≥1/100-დან <1/10-მდე); არახშირი (≥1/1000-დან <1/100-მდე); იშვიათი (≥1/10000-დან <1/1000-მდე); ძალიან იშვიათი (<1/10,000), უცნობი (არ შეიძლება შეფასდეს არსებული მონაცემებით).

ინფექციები და ინფექციები

ძალიან ხშირი: ნაზოფარინგიტი*, ზედა სასუნთქი გზების ინფექცია*

ხშირი: ფარინგიტი, გრიპი, პირის ღრუს ჰერპესი, პნევმონია, სინუსიტი, ტონზილიტი, სასუნთქი გზების ინფექცია, გინგივიტი

არახშირი: კანის ინფექცია

კეთილთვისებიანი და ავთვისებიანი ნეოპლაზმები (კისტებისა და პოლიპების ჩათვლით)

არახშირი: რექტოსიგმოიდური კიბო

სისხლისა და ლიმფური სისტემის დაავადებები

ხშირი: ანემია, ეოზინოფილია, ლეიკოციტოზი, თრომბოციტოპენია, ჰემოგლობინის დაქვეითება, ლეიკოციტების რაოდენობის შემცირება.

არახშირი: ანისოციტოზი, ჰემოლიზური ანემია, მიელოციტოზი, ნეიტროფილების რაოდენობის მომატება, მიელოციტების არსებობა, თრომბოციტების რაოდენობის მომატება, ჰემოგლობინის მომატება.

 

იმუნური სისტემის დაავადებები

არახშირი: ჰიპერმგრძნობელობა მეტაბოლიზმის და კვების დაავადებები

ხშირი: ჰიპოკალიემია, მადის დაქვეითება, სისხლში შარდმჟავას დონის მომატება.

არახშირი: ანორექსია, პოდაგრა, ჰიპოკალციემია

 

ფსიქიატრიული დაავადებები

ხშირი: ძილის დარღვევა, დეპრესია

არახშირი: აპათია, განწყობის შეცვლა, ხშირი ტირილი

 

ნერვული სისტემის დაავადებები

ხშირი: პარესთეზია, ჰიპოესთეზია, ძილიანობა, შაკიკი

არახშირი: ტრემორი, წონასწორობის დარღვევა, დისესთეზია, ჰემიპარეზი, შაკიკი აურასთან ერთად, პერიფერიული ნეიროპათია, პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია, მეტყველების დარღვევა, ტოქსიკური ნეიროპათია, სისხლძარღვთა თავის ტკივილი.

 

თვალის დაავადებები

ხშირი: თვალის სიმშრალე, მხედველობის დაბინდვა, თვალის ტკივილი, მხედველობის სიმახვილის დაქვეითება

არახშირი: ლენტიკულური გამჭვირვალობა, ასტიგმატიზმი, კორტიკალური კატარაქტი, გაძლიერებული ლაქრიმაცია, ბადურის სისხლდენა, ბადურის პიგმენტური ეპითელიოპათია, მხედველობის დარღვევა, მხედველობის სიმახვილის პათოლოგიური ტესტები, ბლეფარიტი და მშრალი კერატოკონიუნქტივიტი

 

ყურის და შიდა ყურის დაავადებები

ხშირი: ყურის ტკივილი, თავბრუსხვევა გულის დაავადებები

არახშირი: ტაქიკარდია, მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტი, გულ-სისხლძარღვთა დარღვევები, ციანოზი, სინუსური ტაქიკარდია, ელექტროკარდიოგრამის QT გახანგრძლივება

სისხლძარღვთა დაავადებები

ხშირი: ღრმა ვენების თრომბოზი, ჰემატომა, წამოხურებები

არახშირი: ემბოლია, ზედაპირული თრომბოფლებიტი, სახის სიწითლე.

სუნთქვის, გულმკერდის და შუასაყარის დარღვევები

ძალიან ხშირი: ხველა*

ხშირი: ოროფარინგეალური ტკივილი, რინორეა*

არახშირი: ფილტვის ემბოლია, ფილტვის ინფარქტი, ცხვირის დისკომფორტი, ოროფარინგეალური ნაპრალი, სინუსური დარღვევები, ძილის აპნოეს სინდრომი

კუჭ-ნაწლავის დაავადებები

ძალიან ხშირი: გულისრევა, ფაღარათი*

ხშირი: პირის ღრუს წყლული, კბილის ტკივილი*, ღებინება, მუცლის ტკივილი?, პირის ღრუს სისხლდენა, მეტეორიზმი

?ძალიან ხშირია პედიატრიულ ITP-ში

არახშირი: პირის სიმშრალე, გლოსოდინია, მუცლის მგრძნობელობა, განავლის ფერის შეცვლა, საკვებით მოწამვლა, ხშირი ნაწლავის მოძრაობა, ჰემატემეზი, პირის ღრუს დისკომფორტი.

ჰეპატო-ბილიარული დაავადებები

ძალიან ხშირი: გაზრდილი ალანინ ამინოტრანსფერაზა**

ხშირი: ასპარტატამინოტრანსფერაზას** მომატება, ჰიპერბილირუბინემია, ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა

არახშირი: ქოლესტაზი, ღვიძლის დაზიანება, ჰეპატიტი, მედიკამენტებით გამოწვეული ღვიძლის დაზიანება

**მიუხედავად იმისა, რომ ალანინ ამინოტრანსფერაზასა და ასპარტატამინოტრანსფერაზას მატება დაბალი სიხშირითაა, ის შეიძლება ერთდროულად მოხდეს.

კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დაავადებები

ხშირი: გამონაყარი, ალოპეცია, ჰიპერჰიდროზი, გენერალიზებული ქავილი, პეტექია

არახშირი: ურტიკარია, დერმატოზი, ცივი ოფლიანობა, ერითემა, მელანოზი, პიგმენტაციის დარღვევა, კანის ფერის შეცვლა, კანის აქერცვლა

ძვალ-კუნთოვანი, შემაერთებელი ქსოვილისა და ძვლის დაავადებები

ხშირი: მიალგია, კუნთების სპაზმი, ძვლების ტკივილი, ზურგის ტკივილი, კუნთოვანი ტკივილი

არახშირი: კუნთების სისუსტე

თირკმელებისა და საშარდე გზების დაავადებები

ხშირი: პროტეინურია, სისხლში კრეატინინის მომატება, თრომბოზული მიკროანგიოპათია თირკმლის უკმარისობით***

არახშირი: თირკმლის უკმარისობა, ლეიკოციტურია, ლუპუს ნეფრიტი, ნოქტურია, სისხლში შარდოვანას მომატება, შარდის პროტეინის/კრეატინინის თანაფარდობის მომატება.

*** ტერმინი დაჯგუფებულია თირკმლის მწვავე დაზიანებისა და თირკმლის უკმარისობის შეღავათიან ტერმინებთან

რეპროდუქციული სისტემის და სარძევე ჯირკვლების დაავადებები

ხშირი: მენორაგია

ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის პირობები

ხშირი: პირექსია*, გულმკერდის ტკივილი, ასთენია

*ძალიან ხშირია პედიატრიულ ITP-ში

არახშირი: წამოხურება, სისხლდენა პუნქციის ადგილზე, ნერვიულობის შეგრძნება, ჭრილობების ანთება, სისუსტე, უცხო სხეულის შეგრძნება

ანალიზები

ხშირი: სისხლში ტუტე ფოსფატაზის მომატება

არახშირი: სისხლში ალბუმინის მომატება, მთლიანი ცილის მომატება, სისხლის ალბუმინის დაქვეითება, შარდის pH მომატება.

ტრავმა და მოწამვლა

არახშირი: მზის დამწვრობა

SAA საკვლევი პოპულაცია

სისხლისა და ლიმფური სისტემის დაავადებები

ხშირი: ნეიტროპენია, ელენთის ინფარქტი

მეტაბოლიზმი და კვების დაავადებები

ხშირი: რკინით გადატვირთვა, მადის დაქვეითება, ჰიპოგლიკემია, მადის მომატება

ფსიქიატრიული დაავადებები

ხშირი: შფოთვა, დეპრესია

ნერვული სისტემის დაავადებები

ძალიან ხშირი: თავის ტკივილი, თავბრუსხვევა

ხშირი: სინკოპე

თვალის დაავადებები

ხშირი: თვალის სიმშრალე, კატარაქტა, თვალის თეთრების გაყვითლება, მხედველობის დაბინდვა, მხედველობის დაქვეითება, მინისებრი მფრინავი ობიექტები

სუნთქვის, გულმკერდის და შუასაყარის დარღვევები

ძალიან ხშირი: ხველა, ოროფარინგეალური ტკივილი, რინორეა

ხშირი: ეპისტაქსისი

კუჭ-ნაწლავის დაავადებები

ძალიან ხშირი: დიარეა, გულისრევა, ღრძილების სისხლდენა, მუცლის ტკივილი

ხშირი: პირის ღრუს ლორწოვანის ბუშტუკები, პირის ღრუს ტკივილი, ღებინება, მუცლის დისკომფორტი, ყაბზობა, მუცლის დაძაბულობა, დისფაგია, განავლის ფერის შეცვლა, ენის შეშუპება, კუჭ-ნაწლავის მოძრაობის დარღვევა, მეტეორიზმი.

ჰეპატო-ბილიარული დაავადებები

ძალიან ხშირი: ტრანსამინაზების მომატება

ხშირი: სისხლში ბილირუბინის მომატება (ჰიპერბილირუბინემია), სიყვითლე

უცნობი: ნარკოტიკებით გამოწვეული ღვიძლის დაზიანება*

*წამლით გამოწვეული ღვიძლის დაზიანება დაფიქსირდა ITP-ის მქონე პაციენტებში.

კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დაავადებები

ხშირი: პეტექია, გამონაყარი, ქავილი, ჭინჭრის ციება, კანის დაზიანება, მაკულარული გამონაყარი

უცნობია: კანის ფერის შეცვლა, კანის ჰიპერპიგმენტაცია

ძვალ-კუნთოვანი სისტემის, შემაერთებელი ქსოვილისა და ძვლის დაავადებები

ძალიან ხშირი: სახსრების ტკივილი, ტკივილი კიდურებში, კუნთების სპაზმი ხშირი: ზურგის ტკივილი, მიალგია, ძვლის ტკივილი

თირკმელებისა და საშარდე გზების დაავადებები

ხშირი: ქრომატურია

ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის მოვლენები

ძალიან ხშირი: დაღლილობა, პირექსია, შემცივნება

ხშირი: ასთენია, პერიფერიული შეშუპება, სისუსტე

კვლევები

ხშირი: სისხლში კრეატინფოსფოკინაზას მომატება

შერჩეული გვერდითი მოვლენების აღწერა

 

თრომბოზული/თრომბოემბოლიური მოვლენები (TEO)

მოზრდილ ქრონიკულ ITP პაციენტებში (n = 446), რომლებმაც მიიღეს ელტრომბოპაგი 3 კონტროლირებად და 2 არაკონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში, სულ 19 TEO განვითარდა 17 პაციენტში, მათ შორის (კლების თანმიმდევრობით) ღრმა ვენების თრომბოზი (n = 6), ფილტვის ემბოლია ( n = 6), მწვავე მორთული მიოკარდიუმის ინფარქტი (n = 2), ცერებრალური ინფარქტი (n = 2) და ემბოლია (n = 1) (იხ. პუნქტი 4.4).

პლაცებოზე კონტროლირებად კვლევაში (n = 288, უსაფრთხო პოპულაცია), ინვაზიური პროცედურისთვის მომზადების მკურნალობის 2 კვირის შემდეგ, ღვიძლის ქრონიკული დაავადების მქონე 143 პაციენტიდან 6 (4%), რომლებმაც მიიღეს ელტრომბოპაგი, განუვითარდა 7 თრომბოემბოლიური მოვლენა პორტალურ ვენაში. სისტემა და 2 145 სუბიექტიდან პლაცებო ჯგუფში. (1%) განიცადა 3 TEO. 6 პაციენტიდან, რომლებიც მკურნალობდნენ ელტრომბოპაგით, 5-ს ჰქონდა TEO თრომბოციტების რაოდენობა >200000/მიკროლიტრზე.

არ არის გამოვლენილი სპეციფიკური რისკ-ფაქტორები პაციენტებში, რომლებსაც განუვითარდათ TEO, გარდა თრომბოციტების რაოდენობის 200000/მიკროლიტრში.

არ არის გამოვლენილი სპეციფიკური რისკ-ფაქტორები პაციენტებში, რომლებსაც განუვითარდათ TEO, გარდა თრომბოციტების რაოდენობის 200000/მიკროლიტრში.

ჰეპატოტოქსიურობა

შრატში ALT, AST და ბილირუბინის მომატება დაფიქსირდა კონტროლირებად კლინიკურ კვლევებში ქრონიკული ITP-ში ელტრომბოპაგით. (იხილეთ პუნქტი 4.4).

დადგინდა, რომ ეს დასკვნები იყო ძირითადად მსუბუქი (1-2 ხარისხი), შექცევადი და არ ახლდა კლინიკურად მნიშვნელოვანი სიმპტომები, რომლებიც მიუთითებდნენ ღვიძლის დისფუნქციაზე. პლაცებოზე კონტროლირებად 3 კვლევაში მოზრდილებში ქრონიკული ITP-ით, 1 პაციენტს პლაცებო ჯგუფში და 1 პაციენტს ელტრომბოპაგის ჯგუფში განუვითარდა მე-4 ხარისხის ღვიძლის ტესტის დარღვევა. ორ პლაცებოზე კონტროლირებად კვლევაში პედიატრიულ პაციენტებში (1-17 წელი) ქრონიკული ITP-ით, ALT 3 x ULN მოხსენებული იყო 4.7% და 0% ელტრომბოპაგის და პლაცებო ჯგუფებში, შესაბამისად.

ერთჯერადი ფაზის მონოთერაპიის მეორე ფაზაში რეფრაქტერული SAA კვლევაში, თანმხლები ALT ან AST >3 x ULN საერთო (არაპირდაპირი) ბილირუბინთან > 1.5 x ULN მოხსენებული იყო პაციენტების 5%-ში. საერთო ბილირუბინი >1,5 x ULN დაფიქსირდა პაციენტების 14%-ში.

 

თრომბოციტოპენია თერაპიის შეწყვეტის შემდეგ

ITP-ის 3 კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში, თრომბოციტების რაოდენობის გარდამავალი დაქვეითება ქვესაწყის მნიშვნელობებამდე დაფიქსირდა თერაპიის შეწყვეტის შემდეგ, 8% და 8%, შესაბამისად, ელტრომბოპაგის და პლაცებოს ჯგუფში (იხ. პუნქტი 4.4).

 

ძვლის ტვინის რეტიკულინის დონის მომატება

არ იყო მტკიცებულება ძვლის ტვინის კლინიკურად მნიშვნელოვანი ანომალიების ან კლინიკური დასკვნების შესახებ, რომლებიც მიუთითებს ძვლის ტვინის დისფუნქციაზე რომელიმე სუბიექტში პროგრამის განმავლობაში. ITP პაციენტთა მცირე რაოდენობაში ელტრომბოპაგით თერაპია შეწყდა ძვლის ტვინის რეტიკულინის გამო (იხ. პუნქტი 4.4).

 

ციტოგენეტიკური დარღვევები

II ფაზის სამკურნალოდ რეფრაქტერული SAA კლინიკურ კვლევაში ელტრომბოპაგით საწყისი დოზით 50 მგ/დღეში (მაქსიმუმ 150 მგ/დღეში ყოველ 2 კვირაში) ციტოგენეტიკური დარღვევების სიხშირე იყო ზრდასრული პაციენტების 17.1% [7/41 (მათგან 4-მა აღმოაჩინა ცვლილებები მე-7 ქრომოსომაში). ციტოგენეტიკური ანომალიის გამოწვევის გაგრძელების დრო იყო 2.9 თვე.

II ფაზის კლინიკურ კვლევაში (ELT116826) SAA-ში, რომლებიც არ პასუხობდნენ ელტრომბოპაგით მკურნალობას 150 მგ/დღეში (ეთნიკური ან ასაკობრივი ცვლილებებით, როგორც მითითებულია), ახალი ციტოგენეტიკური ანომალიების სიხშირე იყო ზრდასრული პაციენტების 22.6% [7. /31 (3 ). სამივეს ჰქონდა ცვლილებები მე-7 ქრომოსომაში)]. 7-ვე პაციენტს ჰქონდა ნორმალური ციტოგენეტიკური მახასიათებლები კვლევის დასაწყისში. ციტოგენეტიკური დარღვევები გამოვლინდა ექვს პაციენტში ელტრომბოპაგით თერაპიის მე-3 თვეში, ხოლო ერთ პაციენტში მე-6 თვეში.

ჰემატოლოგიური ავთვისებიანი სიმსივნეები

ერთჯერადი, ღია ეტიკეტირების SAA კვლევაში, სამ (7%) პაციენტს დაუსვეს MDS-ის დიაგნოზი ელტრომბოპაგით მკურნალობის შემდეგ. ორ მიმდინარე კვლევაში (ELT116826 და ELT116643), 1/28 (4%) და 1/62 (2%) პაციენტს დაუსვეს MDS ან AML-ის დიაგნოზი.

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინება

პრეპარატის ავტორიზაციის შემდეგ სავარაუდო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინებას დიდი მნიშვნელობა აქვს. მოხსენება საშუალებას იძლევა წამლის სარგებლის/რისკის ბალანსის მუდმივი მონიტორინგი. ჯანდაცვის პროფესიონალები ვალდებულნი არიან შეატყობინონ ნებისმიერი საეჭვო არასასურველი რეაქციის შესახებ თურქეთის ფარმაკოვიგილაციის ცენტრს (TÜFAM) (www.titck.gov.tr; ელ. ფოსტა: tufam@titck.gov.tr; ტელ: 0 800 314 00 08; ფაქსი: 0 312 218 35 99).

 

4.9. დოზის გადაჭარბება და მკურნალობა

დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში, თრომბოციტების რაოდენობა შეიძლება ზედმეტად გაიზარდოს და გამოიწვიოს თრომბოზული/თრომბოემბოლიური გართულებები. ლითონის კათიონის შემცველი პრეპარატის პერორალური მიღება, როგორიცაა კალციუმის, ალუმინის ან მაგნიუმის პრეპარატები, უნდა ჩაითვალოს ელტრომბოპაგის ქელატად და ამით შეზღუდოს მისი შეწოვა დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში. თრომბოციტების რაოდენობა უნდა იყოს მჭიდრო მონიტორინგი. ელთრომბოპაგით თერაპია ხელახლა უნდა დაიწყოს დოზირებისა და გამოყენების რეკომენდაციების შესაბამისად (იხ. პუნქტი 4.2).

იყო მოხსენება დოზის გადაჭარბების შესახებ ITP კლინიკურ კვლევებში, სადაც სუბიექტმა მიიღო 5000 მგ ელტრომბოპაგი. მოხსენებული გვერდითი რეაქციები მოიცავდა მსუბუქ გამონაყარს, გარდამავალ ბრადიკარდიას, ALT და AST მატებას და დაღლილობას. ღვიძლის ფერმენტები, რომლებიც იზომება პრეპარატის მიღებიდან 2-დან 18 დღემდე, იყო 1.6-ჯერ ULN-ზე AST-ში, 3.9-ჯერ ULN-ზე ALT-ში და 2.4-ჯერ ULN-ზე მეტი მთლიან ბილირუბინში. თრომბოციტების რაოდენობა იყო 672000/მიკროლიტრი პრეპარატის მიღებიდან მე-18 დღეს, თრომბოციტების მაქსიმალური რაოდენობა 929000/მიკროლიტრში. ყველა მოვლენა იყო უშედეგო მკურნალობის შემდეგ.

იმის გამო, რომ ელტრომბოპაგი მნიშვნელოვნად არ გამოიყოფა თირკმელებით და ძლიერად უკავშირდება პლაზმის ცილებს, ჰემოდიალიზი არ არის მოსალოდნელი ელტრომბოპაგის ელიმინაციის გაზრდის ეფექტური მეთოდი.

 

ფარმაკოლოგიური თვისებები
5.1. ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტიჰემორაგიული, სხვა სისტემური ჰემოსტატიკური საშუალებები

ათქ კოდი: B02BX05.

მოქმედების მექანიზმი

თრომბოპოეტინი (TPO) არის მთავარი ციტოკინი, რომელიც ეფექტურია მეგაკარიოპოეზისა და თრომბოციტების წარმოებაში და წარმოადგენს თრომბოპოეტინის რეცეპტორის (TPO-R) ენდოგენურ ლიგანდს. Eltrombopag ურთიერთქმედებს ადამიანის TPO-R-ის ტრანსმემბრანულ დომენთან და იწვევს მეგაკარიოპოეზის პროლიფერაციას და დიფერენციაციას ძვლის ტვინის წინამორბედი უჯრედებისგან, რაც იწვევს სასიგნალო კასკადებს, რომლებიც მსგავსია, მაგრამ არა იდენტური ენდოგენური თრომბოპოეტინის (TPO).

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

კლინიკური კვლევები

ქრონიკული იმუნური (იდიოპათიური) თრომბოციტოპენიის (ITP) კვლევები

ელტრომბოპაგის უსაფრთხოება და ეფექტურობა III ფაზის ორ, რანდომიზებულ, ორმაგად ბრმა, პლაცებოზე კონტროლირებად კვლევაში (RAISE [TRA102537] და [TRA100773B]) და ორ ღია კვლევაში (REPEAT [TRA108057] და EXTEND [TRA105325] ადრე მოზრდილ პაციენტებში. ნამკურნალები ქრონიკული ITP]) იყო შეფასებული. ზოგადად, ელტრომბოპაგი შეჰყავდათ 277 ITP პაციენტს მინიმუმ 6 თვის განმავლობაში და 202 პაციენტს მინიმუმ 1 წლის განმავლობაში.

ორმაგი ბრმა, პლაცებო კონტროლირებადი კვლევები

RAISE: 197 ITP პაციენტი რანდომიზირებული იყო 2:1 ელტრომბოპაგის (n=135) ან პლაცებოს (n=62) მისაღებად და სტრატიფიცირებული იყო რანდომიზირებული სპლენექტომიის სტატუსით, ITP წამლის გამოყენება საწყის ეტაპზე და საწყისი თრომბოციტების რაოდენობა. ელტრომბოპაგის დოზა რეგულირდება თრომბოციტების ინდივიდუალური რაოდენობის მიხედვით 6-თვიანი მკურნალობის პერიოდში. მკურნალობა დაწყებული იყო ელტრომბოპაგის დოზით 50 მგ ყველა პაციენტში. 29-ე დღიდან მკურნალობის დასრულებამდე, ელტრომბოპაგის ჯგუფის პაციენტების 15%-დან 28%-მდე დარჩა 25 მგ დოზაზე, ხოლო 29%-დან 53%-მდე მიენიჭა 75 მგ დოზა.

გარდა ამისა, სუბიექტებს მიეცათ საშუალება შეემცირებინათ თანმხლები ITP წამლების დოზა და მიეღოთ სამაშველო თერაპია ზრუნვის რეგიონალური სტანდარტის მიხედვით. თითოეულ სამკურნალო ჯგუფში პაციენტების ნახევარზე მეტს ჰქონდა 3 წინა ITP მკურნალობა და სპლენექტომია ჩატარდა პაციენტების 36%-ში.

 

თრომბოციტების მედიანური რაოდენობა იყო 16000/მიკროლიტრ საწყის ეტაპზე ორივე მკურნალობის ჯგუფში და რჩებოდა 50000/მიკროლიტრზე ზევით ელტრომბოპაგის ჯგუფში მკურნალობის ყველა ვიზიტის დროს, მაშინ როცა პლაცებოს ჯგუფში თრომბოციტების საშუალო რაოდენობა რჩებოდა 30000/მიკროლიტრზე ქვემოთ მთელი პერიოდის განმავლობაში. სწავლა.

თრომბოციტების რაოდენობის პასუხები 50,000-400,000/მიკროლიტრში სამაშველო მედიკამენტების გარეშე მიღწეული იყო მნიშვნელოვნად მეტ პაციენტში ელტრომბოპაგის ჯგუფში 6-თვიანი მკურნალობის პერიოდში, p<0.001. პასუხის ეს დონე მიღწეული იქნა 6 კვირის მკურნალობის შემდეგ ელტრომბოპაგის ჯგუფში მყოფი პაციენტების 54%-ში და პლაცებოს ჯგუფში მყოფი პაციენტების 13%-ში. თრომბოციტების მსგავსი პასუხი შენარჩუნებული იყო მთელი კვლევის განმავლობაში, პასუხი მიღწეული იყო პაციენტების 52% და 16% მკურნალობის 6 თვის ბოლოს.

 

ცხრილი 3: მეორადი ეფექტურობის შედეგები RAISE კვლევაში

 

ელტრომბოპაგი

N = 135

პლაცებო

N = 62

მნიშვნელოვანი მეორადი საბოლოო წერტილები

პაციენტთა კუმულაციური რაოდენობით თრომბოციტების რაოდენობა 50,000-400,000/მიკროლიტრში, საშუალო (SD)

11.3 (9.46)

2.4

(5.95)

პაციენტები სამიზნე დიაპაზონში შეფასებების 75%-ში (50000-დან 400000-მდე/მიკროლიტრში), n (%)

 

P-სიდიდეa

51 (38)

4 (7)

< 0.001

პაციენტები, რომლებსაც განუვითარდათ სისხლდენა (WHO ხარისხი 1-4) ნებისმიერ დროს 6 თვის განმავლობაში, n (%)

P-სიდიდე a

106 (79)

56 (93)

0.012

პაციენტები, რომლებსაც განუვითარდათ სისხლდენა (WHO ხარისხი 2-4) ნებისმიერ დროს 6 თვის განმავლობაში, n (%)

 

P-სიდიდე a

44 (33)

32 (53)

0.002

პაციენტები, რომლებიც საჭიროებენ სამაშველო თერაპიას, n (%)

 

P-სიდიდე a

24 (18)

25 (40)

0.001

პაციენტები, რომლებიც თავდაპირველად მკურნალობდნენ ITP (n)

63

31

პაციენტები, რომელთაც სურთ შეწყვიტონ ან შეამცირონ საწყისი მკურნალობა, n (%)b

 

P-სიდიდე a

37 (59)

10 (32)

0.016

 

a ლოგისტიკური რეგრესიის მოდელი მორგებული რანდომიზაციის კასკადური ცვლადებისთვის

b ყველა საწყისი ITP მედიკამენტი სამუდამოდ შეწყდა 21/63 (33%) პაციენტში ელტრომბოპაგის ჯგუფში, რომლებიც თავდაპირველად იყენებდნენ ITP მედიკამენტებს.

საწყის ეტაპზე, მკურნალობის თითოეულ ჯგუფში ITP პაციენტების 70%-ზე მეტმა აღნიშნა რაიმე სისხლდენა (WHO ხარისხი 1-4) და 20%-ზე მეტმა აღნიშნა კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენა (WHO ხარისხი 2-4). პაციენტების წილი, რომლებმაც აღნიშნეს რაიმე სისხლდენა (1-4 ხარისხი) და კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენა (2-4 ხარისხი) შემცირდა დაახლოებით 50%-ით საწყისიდან მე-15 დღიდან მკურნალობის დასრულებამდე ელტრომბოპაგის ჯგუფში 6-თვიანი მკურნალობის პერიოდში.

TRA100773B: პირველადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილი კვლევაში TRA100773B იყო პასუხისმგებელი პაციენტების პროპორცია, განსაზღვრული, როგორც ITP პაციენტები, რომლებმაც მიაღწიეს თრომბოციტების რაოდენობის ზრდას საწყისიდან <30,000/მკლიტრიდან 50,000/მიკროლიტრამდე 43 დღეს; პაციენტები, რომელთა მკურნალობა ნაადრევად შეწყდა თრომბოციტების რაოდენობის >200,000/მიკროლიტრის გამო, ჩაითვალა პასუხად, ხოლო პაციენტები, რომელთა მკურნალობა შეწყდა სხვა მიზეზით, ჩაითვალა, რომ არ რეაგირებდნენ მკურნალობაზე თრომბოციტების რაოდენობის თვალსაზრისით. სულ 114 სუბიექტი, რომლებიც ადრე მკურნალობდნენ ქრონიკული ITP-ზე, რანდომიზირებული იყო 2:1 ელტრომბოპაგის (n=76) და პლაცებოს (n=38) მისაღებად.

 

ცხრილი 4: ეფექტურობის შედეგები კვლევაში TRA100773B

 

ელტრომბოპაგი

N = 74

პლაცებო

N = 38

მნიშვნელოვანი პირველადი საბოლოო წერტილები

ვარგისია აქტივობის ანალიზისთვის, n

73

37

პაციენტები თრომბოციტების რაოდენობით 50000/მიკროლიტრში დოზის მიღების 42-ე დღეს (საწყისთან შედარებით <30000/მიკროლიტრი), n (%)

 

P-სიდიდეa

43 (59)

6 (16)

< 0.001

მნიშვნელოვანი მეორადი საბოლოო წერტილები

პაციენტები შეფასებული სისხლდენისთვის 43 დღეს, n

51

30

სისხლდენა (WHO ხარისხი 1-4) n (%)

P-სიდიდე a

20 (39)

18 (60)

0.029

aლოგისტიკური რეგრესიის მოდელი მორგებული რანდომიზაციის კასკადური ცვლადებისთვის

როგორც RAISE-ში, ასევე TRA100773B-ში, ელტრომბოპაგზე პასუხი პლაცებოსთან შედარებით მსგავსი იყო, მიუხედავად ITP წამლის გამოყენების, სპლენექტომიის სტატუსისა და თრომბოციტების საწყისი ღირებულებისა (15,000/მიკროლიტრი, >15,000/მიკროლიტრი) რანდომიზაციაში.

ITP პაციენტების ქვეჯგუფში თრომბოციტების საწყისი რაოდენობა 15,000/მიკროლიტრში RAISE და TRA100773B კვლევებში, თრომბოციტების საშუალო რაოდენობამ არ მიაღწია სამიზნე დონეს (>50,000/მიკროლიტრი), მაგრამ პაციენტების 43%-მა, რომლებსაც მიიღეს ელტრომბოპაგი ორივე კვლევაში, უპასუხა 6 კვირის შემდეგ. მკურნალობა. გარდა ამისა, RAISE კვლევაში, პაციენტთა 42%-ს, რომელთაც საწყის ეტაპზე თრომბოციტების რაოდენობა 15000/მიკროლიტრში იყო და მკურნალობდნენ ელტრომბოპაგით, ჰქონდათ პასუხი მკურნალობიდან 6 თვის შემდეგ. RAISE კვლევაში, პაციენტების 42%-დან 60%-მდე, რომლებსაც იღებდნენ ელტრომბოპაგი, იყენებდნენ 75 მგ დოზას 29 დღიდან მკურნალობის დასრულებამდე.

ღია, განმეორებითი დოზის კვლევა (6 კვირიანი 3 ციკლი, რასაც მოჰყვა 4-კვირიანი წამლის მიღების პერიოდი) არ აჩვენა პასუხის დაკარგვა ეპიზოდური გამოყენებისას ელტრომბოპაგის მრავალჯერადი კურსებით.

ღია ეტიკეტირების EXTEND (TRA105325) გაფართოების კვლევაში, ელტრომბოპაგი ჩაუტარდა 302 პაციენტს, 218 პაციენტს დაასრულა 1 წელი, 180 პაციენტი 2 წელი, 107 პაციენტი 3 წელი, 75 პაციენტი 4 წელი, 34 პაციენტი 5 წელი და 18 პაციენტი 6 წელი . თრომბოციტების საშუალო საბაზისო რაოდენობა ელტრომბოპაგის მიღებამდე იყო 19000/ლ. თრომბოციტების მედიანური საწყისი რაოდენობა კვლევის 1, 2, 3, 4, 5, 6 და 7 წლებში იყო 85,000/ლ, 85,000/ლ, 105,000/ლ, 64,000/ლ, 75,000/ლ, 119,000/ლ აღმოჩნდა 76000/ლ.

კვლევები, რომლებიც ადარებს ელტრომბოპაგს სხვა სამკურნალო ვარიანტებთან (მაგ. სპლენექტომია) არ ჩატარებულა. თერაპიის დაწყებამდე გასათვალისწინებელია ელტრომბოპაგის გრძელვადიანი უსაფრთხოება.

პედიატრიული პოპულაცია (1-17 წლამდე)

ელტრომბოპაგის უსაფრთხოება და ეფექტურობა პედიატრიულ პაციენტებში შეფასებული იყო ორ კვლევაში.

TRA115450 (PETIT2): პირველადი საბოლოო წერტილი, მინიმუმ 8 კვირა მე-5 და მე-12 კვირებს შორის ორმაგად ბრმა რანდომიზებულ პერიოდში

იყო მდგრადი პასუხი, რომელიც განისაზღვრა, როგორც პაციენტების პროპორცია, რომლებიც მკურნალობდნენ ელტრომბოპაგით პლაცებოსთან შედარებით, რომელთაგან 6-მა მიაღწია თრომბოციტების რაოდენობას 50,000/მიკროლიტრში. სუბიექტებს დაუსვეს ქრონიკული ITP-ის დიაგნოზი მინიმუმ 1 წლის წინ და არ უპასუხეს ან განიცადეს რეციდივი სულ მცირე ერთი წინა ITP მკურნალობის დროს, ან ვერ გააგრძელეს სხვა ITP მკურნალობა სამედიცინო მიზეზების გამო და ჰქონდათ თრომბოციტების რაოდენობა <30,000/მიკროლიტრზე. 92 სუბიექტი რანდომიზირებული იყო ელტრომბოპაგზე (n=63) ან პლაცებოზე (n=29) 3 ასაკობრივი ჯგუფის კლასის მიხედვით (2:1). ელტრომბოპაგის დოზა შეიძლება დარეგულირდეს პაციენტის საფუძველზე თრომბოციტების რაოდენობის მიხედვით.

საერთო ჯამში, ელტრომბოპაგის (40%) პაციენტების სტატისტიკურად მნიშვნელოვნად უფრო დიდმა წილმა მიაღწია პირველად საბოლოო წერტილს (შანსების თანაფარდობა: 18.0 [95% CI: 2.3, 140.9] p<0.001) პლაცებოსთან შედარებით (3%) სამ ასაკობრივ ჯგუფში. ასევე აღმოჩნდა მსგავსი (ცხრილი 5).

ცხრილი 5: თრომბოციტების მუდმივი პასუხი ასაკობრივი ჯგუფის მიხედვით პედიატრიულ პაციენტებში ქრონიკული ITP-ით

 

ელტრომბოპაგი n/N (%) [95% CI]

 

პლაცებო n/N (%) [95% CI]

ჯგუფი 1 (12-დან 17 წლამდე)

9/23 (%39) [%20, %61]

 

1/10 (%10) [%0, %45]

ჯგუფი 2 (6-დან 11 წლამდე)

11/26 (%42) [%23, %63]

 

0/13 (%0) [N/A]

ჯგუფი 3 (1-დან 5 წლამდე)

5/14 (%36) [%13, %65]

 

0/6 (%0) [N/A]

 

სტატისტიკურად ნაკლებ პაციენტს ელტრომბოპაგით ესაჭიროებოდა სამაშველო თერაპია (19% [12/63] v. 24% [7/29], p=0.032) რანდომიზებული პერიოდის განმავლობაში პლაცებოსთან შედარებით.

საწყის ეტაპზე, ელტრომბოპაგის ჯგუფში მყოფი პაციენტების 71%-მა და პლაცებოს ჯგუფში მყოფთა 69%-მა აღნიშნა რაიმე სისხლდენა (WHO 1-4 ხარისხები). ელტრომბოპაგის მქონე პაციენტების პროპორცია, რომლებმაც აღნიშნეს რაიმე სისხლდენა მე-12 კვირაში, განახევრდა საწყისიდან (36%). მეორე მხრივ, მე-12 კვირაში, პლაცებო პაციენტთა 55%-მა აღნიშნა რაიმე სისხლდენა.

პაციენტებს მიეცათ საშუალება შეემცირებინათ ან შეეწყვიტათ საწყისი ITP თერაპია მხოლოდ კვლევის ღია ფაზაში, და პაციენტების 53%-მა (8/15) შეძლო შეემცირებინა (n=1) ან შეეწყვიტა საწყისი ITP თერაპია, ძირითადად კორტიკოსტეროიდებით. , სამაშველო თერაპიის საჭიროების გარეშე (n =7).

TRA108062 (PETIT): პირველადი საბოლოო წერტილი იყო იმ პაციენტების პროპორცია, რომლებმაც მიაღწიეს თრომბოციტების რაოდენობას 50,000/მიკროლიტრში ერთხელ მაინც 1-დან მე-6 კვირებს შორის რანდომიზებული პერიოდის განმავლობაში. პაციენტები თრომბოციტების რაოდენობა <30,000/მიკროლიტრზე (n=67) არ უპასუხეს ან განიცადეს რეციდივი სულ მცირე ერთი წინა ITP თერაპიის დროს. კვლევის რანდომიზებული პერიოდის განმავლობაში, პაციენტები რანდომიზირებულნი იყვნენ ელტრომბოპაგში (n=45) ან პლაცებოში (n=22) 3 ასაკის კლასის მიხედვით (2:1). ელტრომბოპაგის დოზა შეიძლება დარეგულირდეს პაციენტის საფუძველზე თრომბოციტების რაოდენობის მიხედვით.

საერთო ჯამში, ელტრომბოპაგის პაციენტების სტატისტიკურად მნიშვნელოვნად უფრო დიდმა წილმა (62%) პლაცებო პაციენტთან შედარებით (32%) მიაღწია პირველად საბოლოო წერტილს (შანსების თანაფარდობა: 4.3 [95% CI: 1.4, 13.3] p=0.011).

PETIT 2 კვლევაში 24 კვირიდან 20 კვირა და PETIT კვლევაში 24 კვირიდან 15, პაციენტების 50%-ს, რომლებიც თავდაპირველად პასუხობდნენ, ჰქონდა მდგრადი პასუხი.

მძიმე აპლასტიკური ანემია

ელტრომბოპაგი შესწავლილი იყო ერთი მხარის, ერთცენტრიანი, ღია ეტიკეტის კვლევაში 43 პაციენტში მძიმე აპლასტიკური ანემიით თრომბოციტების რაოდენობა 30000/მიკროლიტრში და რეფრაქტორული თრომბოციტოპენია, სულ მცირე წინა იმუნოსუპრესიული თერაპიის (IST) შემდეგ.

შემთხვევების უმრავლესობას (33 [77%)) ჩათვლილი იყო „პირველადი რეფრაქტერული დაავადება“, რომელიც განისაზღვრა, როგორც არაადეკვატური პასუხი ისტ-ზე ნებისმიერ კლასში. თრომბოციტების პასუხი წინა მკურნალობაზე არაადეკვატურია დანარჩენ 10 პაციენტში. 10-ვე ადრე მკურნალობდა სულ მცირე 2 ისტ-ს სქემით და 50%-ს მანამდე ჰქონდა მიღებული სულ მცირე 3 ისტ-ის რეჟიმი. პაციენტები ფანკონის ანემიით, ინფექციით, რომელიც არ პასუხობს შესაბამის მკურნალობას და 50% პაროქსიზმული ღამის ჰემოგლობინურიის (PNH) კლონის ზომით ნეიტროფილებში გამორიცხული იყო კვლევისგან.

კვლევაში შესვლისას თრომბოციტების მედიანური რაოდენობა იყო 20000/მიკროლიტრი, ჰემოგლობინი 8.4 გ/დლ, აბსოლუტური ნეიტროფილების რაოდენობა (ANC) 0.58 x 109/ლ და რეტიკულოციტების აბსოლუტური რაოდენობა 24.3 x109/ლ. პაციენტთა 86% არის დამოკიდებული სისხლის წითელი უჯრედების (RBC) ტრანსფუზიაზე, ხოლო 91% დამოკიდებულია თრომბოციტების ტრანსფუზიაზე. პაციენტთა უმრავლესობამ (84%) მანამდე მიიღო სულ მცირე 2 იმუნოსუპრესიული მკურნალობა. კვლევის დასაწყისში სამ პაციენტს აღმოაჩნდა ციტოგენეტიკური დარღვევები.

პირველადი საბოლოო წერტილი იყო ჰემატოლოგიური პასუხი შეფასებული ელტრომბოპაგით თერაპიის 12 კვირის შემდეგ. ჰემატოლოგიური პასუხი განისაზღვრა, როგორც შემდეგი კრიტერიუმებიდან ერთი ან მეტის დაკმაყოფილება: 1) თრომბოციტების რაოდენობის ზრდა საბაზისო ნიშნულზე ზემოთ 20000/მიკროლიტრამდე ან სტაბილური თრომბოციტების რაოდენობა ტრანსფუზიის დამოუკიდებლად მინიმუმ 8 კვირის განმავლობაში; 2) ჰემოგლობინის მატება >1.5გ/დლ ან სისხლის წითელი უჯრედების 4 ერთეულის (RBC) ტრანსფუზიის შემცირება ზედიზედ 8 კვირის განმავლობაში; 3) 100% აბსოლუტური ნეიტროფილების რაოდენობის (ANC) ზრდა ან >0.5 x 109/ლ ANC ზრდა.

ჰემატოლოგიური პასუხის კოეფიციენტი იყო 40% (17/43 პაციენტი; 95% CI 25, 56), რომელთა უმრავლესობა იყო ერთი ჯგუფის პასუხები (13/17, 76%), პლუს 3 პასუხი ორ ჯგუფზე და 1-დან სამ ჯგუფზე კვირაში 12. გამოვლინდა პასუხი. ელტრომბოპაგის მიღება შეწყდა 16 კვირის შემდეგ, თუ არ შეინიშნებოდა ჰემატოლოგიური პასუხი ან ტრანსფუზიის დამოუკიდებლობა. მოპასუხე პაციენტებმა განაგრძეს მკურნალობა კვლევის გაფართოების ფაზის განმავლობაში. სულ 14 პაციენტი შევიდა კვლევის გაფართოების ფაზაში. ამ პაციენტთაგან 9-მა მიაღწია მრავალჯგუფურ პასუხს, 4/9 დარჩა მკურნალობაზე და 5-მა თანდათან შეწყვიტა და შეინარჩუნა ელტრომბოპაგით თერაპია (საშუალო შემდგომი დაკვირვება: 20,6 თვე, დიაპაზონი: 5,7-დან 22,5 თვემდე). დანარჩენმა 5 პაციენტმა შეწყვიტა მკურნალობა; 3-ში, მიზეზი იყო რეციდივი მე-3 თვის გახანგრძლივებულ სასწავლო ვიზიტზე.

ელტრომბოპაგით მკურნალობის დროს, პაციენტების 59% (23/39) გახდა თრომბოციტების გადასხმის გარეშე (28 დღე თრომბოციტების გადასხმის გარეშე) და 27% (10/37) გახდა RBC-ის გარეშე (56 დღე RBC ტრანსფუზიის გარეშე). თრომბოციტების ტრანსფუზიის გარეშე გატარებული ყველაზე დიდი დრო არარეაგირებულებში იყო 27 დღე (მედიანა). თრომბოციტების ტრანსფუზიის გარეშე გატარებული ყველაზე დიდი დრო პასუხისმგებელ პაციენტებში იყო 287 დღე (მედიანა). ერითროციტების გადასხმის გარეშე გატარებული ყველაზე დიდი დრო არმოპასუხეებში იყო 29 დღე (მედიანა). პასუხისმგებელ პაციენტებში RBC ტრანსფუზიის გარეშე გატარებული ყველაზე დიდი დრო იყო 266 დღე (მედიანა).

ტრანსფუზიაზე პასუხისმგებელი პაციენტების 50%-ზე მეტს კვლევის დაწყებისას აღენიშნებოდა >80%-იანი შემცირება საწყისთან შედარებით როგორც თრომბოციტების, ასევე RBC ტრანსფუზიის მოთხოვნილებებში.

წინასწარი შედეგები მიმდინარე, არარანდომიზებული II ფაზის, ერთი ჯგუფის, ღია ეტიკეტის კვლევის (კვლევა ELT116826) მკურნალობის ცეცხლგამძლე SAA პაციენტებში აჩვენა თანმიმდევრული შედეგები. მონაცემები შემოიფარგლება 60 დაგეგმილი პაციენტიდან 21-ით ჰემატოლოგიური პასუხით, რომელიც მოხსენებულია პაციენტების 52%-ის მიერ 6 თვის განმავლობაში. პასუხი ერთზე მეტ ჯგუფზე დაფიქსირდა პაციენტების 45%-ის მიერ.

5.2. ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

ზოგადი მახასიათებლები

პლაზმური ელტრომბოპაგის კონცენტრაცია-დროის მონაცემები 88 პაციენტისგან კვლევებში TRA100773A და TRA100773B შერწყმული იყო 111 ჯანმრთელი ზრდასრული სუბიექტის მონაცემებთან პოპულაციის PK ანალიზში. პლაზმური ელტრომბოპაგის AUC(0-) და Cmax-ის გამოთვლები წარმოდგენილია ITP პაციენტებისთვის (ცხრილი 6).

ცხრილი 6: პლაზმური ელტრომბოპაგის წონასწორული მდგომარეობის გეომეტრიული საშუალო (95% სანდო ინტერვალი) ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები მოზრდილებში ITP

ელტრომბოპაგი

დოზა, დღეში ერთხელ

 

N

AUC(0--¥)a, მიკროგრამი/მლ

Cmaxa, მიკროგრამი/მლ

30 მგ

28

47 (39, 58)

3.78 (3.18, 4.49)

50 მგ

34

108 (88, 134)

8.01 (6.73, 9.53)

75 მგ

26

168 (143, 198)

12.7 (11.0, 14.5)

AUC(0--¥) და Cmax პოპულაციის PK პოსტ-ჰოკ გამოთვლებზე დაყრდნობით

აბსორბცია

ელტრომბოპაგი შეიწოვება პიკური კონცენტრაციით, რომელიც მიიღწევა პერორალური მიღებიდან 2-6 საათის შემდეგ. ელტრომბოპაგის ერთდროული გამოყენება პოლივალენტური კათიონების შემცველ სხვა პროდუქტებთან, როგორიცაა ანტაციდები და რძის პროდუქტები და მინერალური დანამატები, მნიშვნელოვნად ამცირებს ელტრომბოპაგის ექსპოზიციას (იხ. პუნქტი 4.2). ელტრომბოპაგის აბსოლუტური პერორალური ბიოშეღწევადობა ადამიანებში შეყვანის შემდეგ უცნობია. წამალთან დაკავშირებული მასალის პერორალური შეწოვა გამოთვლილი იყო მინიმუმ 52% ელტრომბოპაგის ხსნარის ერთჯერადი 75 მგ დოზის მიღების შემდეგ, შარდის გამოყოფისა და განავლით გამოყოფილი მეტაბოლიტების საფუძველზე.

განაწილება

ელტრომბოპაგი ადამიანებში ძლიერ (>99.9%) უკავშირდება პლაზმის ცილებს, ძირითადად ალბუმინს. ელტრომბოპაგი არის სუბსტრატი BCRP-სთვის, მაგრამ არა P-გლიკოპროტეინის ან OATP1B1-ისთვის.

ბიოტრანსფორმაცია

ელტრომბოპაგი, ძირითადად, შუამავალია დაშლის, დაჟანგვის და კონიუგაციის გზებით გლუკურონის მჟავის, გლუტათიონის ან ცისტეინის მეშვეობით.

მეტაბოლიზდება. ადამიანებში რადიოეტიკეტის კვლევაში, ელტრომბოპაგი შეადგენდა პლაზმის რადიოკარბონის AUC0-ის დაახლოებით 64%-ს. გარდა ამისა, გამოვლინდა გლუკურონიდაციით და დაჟანგვის შედეგად წარმოქმნილი მცირე მეტაბოლიტები. ადამიანებში ჩატარებულმა კვლევამ რადიო მარკირებული ელტრომბოპაგით დაადგინა, რომ დოზის დაახლოებით 20% მეტაბოლიზდება დაჟანგვით. In vitro კვლევები ვარაუდობენ, რომ CYP1A2 და CYP2C8 არის იზოფერმენტები, რომლებიც პასუხისმგებელნი არიან ელტრომბოპაგის ჟანგვის მეტაბოლიზმზე. UGT1A1 და UGT1A3 იდენტიფიცირებულია, როგორც პასუხისმგებელი იზოფერმენტები გლუკურონიდაციისთვის, და ნათქვამია, რომ ქვედა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ბაქტერიები შეიძლება იყოს პასუხისმგებელი გაყოფის გზაზე.

გამოყოფა

აბსორბირებული ელტრომბოპაგი ინტენსიურად მეტაბოლიზდება. ელტრომბოპაგის გამოყოფის ძირითადი გზა იყო განავლით (59%) და დოზის 31% აღმოჩნდა მეტაბოლიტების სახით შარდში. უცვლელი ძირითადი ნაერთი (ელთრომბოპაგი) არ იყო გამოვლენილი შარდში. უცვლელი ელტრომბოპაგი, რომელიც გამოიყოფა განავლით, შეადგენს დოზის დაახლოებით 20%-ს. პლაზმიდან ელტრომბოპაგის ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 21-32 საათს.

ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება

ადამიანებში ჩატარებული კვლევის მიხედვით, რადიო მარკირებული ელტრომბოპაგით, გლუკურონიდაცია უმნიშვნელო როლს თამაშობს ელტრომბოპაგის მეტაბოლიზმში. ადამიანის ღვიძლის მიკროზომებთან ჩატარებულმა კვლევებმა გამოავლინა UGT1A1 და UGT1A3, როგორც ფერმენტები, რომლებიც პასუხისმგებელნი არიან ელტრომბოპაგის გლუკურონიდაციაზე. Eltrombopag აინჰიბირებს ზოგიერთ UGT ფერმენტს in vitro. ვინაიდან ცალკეული UGT ფერმენტების წვლილი ელტრომბოპაგის გლუკურონიდაციაში და შესაძლო ერთობლივი პრეპარატების გლუკურონიდაციაში შეზღუდულია, კლინიკურად მნიშვნელოვანი წამლის ურთიერთქმედება, რომელიც მოიცავს გლუკურონიდაციას, მოსალოდნელი არ არის.

ელტრომბოპაგის დოზის დაახლოებით 21% შეიძლება გაიაროს ჟანგვითი მეტაბოლიზმი. ადამიანის ღვიძლის მიკროზომებთან ჩატარებულმა კვლევებმა გამოავლინა CYP1A2 და CYP2C8, როგორც ფერმენტები, რომლებიც პასუხისმგებელნი არიან ელტრომბოპაგის დაჟანგვაზე. ელტრომბოპაგი არ აინჰიბირებს და არ იწვევს CYP ფერმენტებს in vitro და in vivo მონაცემების საფუძველზე (იხ. ნაწილი 4.5). ინ ვიტრო კვლევებმა აჩვენა, რომ ელტრომბოპაგი არის OATP1B1 და BCRP გადამყვანის ინჰიბიტორი და რომ ელტრომბოპაგი ზრდის OATP1B1 და BCRP სუბსტრატის როზუვასტატინის ექსპოზიციას წამლების ურთიერთქმედების კლინიკურ კვლევაში (იხ. ნაწილი 4.5). ელტრომბოპაგის კლინიკურ კვლევებში რეკომენდებულია სტატინების დოზის 50%-ით შემცირება. Eltrombopag chelates პოლივალენტური კათიონებით, როგორიცაა რკინა, კალციუმი, მაგნიუმი, ალუმინი, სელენი და თუთია (იხ. პუნქტები 4.2 და 4.5).

In vitro კვლევებმა აჩვენა, რომ ელტრომბოპაგი არ არის სუბსტრატი ორგანული ანიონის გადამტანი პოლიპეპტიდისთვის OATP1B1, მაგრამ არის ამ გადამზიდველის ინჰიბიტორი (IC50 მნიშვნელობა 2,7 μM (1,2 მკგ/მლ). ინ ვიტრო კვლევები ასევე მიუთითებს, რომ ელტრომბოპაგი არის მკერდის კიბოს წინააღმდეგობა. ცილის (BCRP) სუბსტრატს და ინჰიბიტორს (2,7 μM) აჩვენებდნენ IC50 მნიშვნელობას (1,2 მკგ/მლ).

წრფივობა/არაწრფივობა

ელტრომბოპაგის აბსოლუტური ორალური ბიოშეღწევადობა ადამიანებში შეყვანის შემდეგ არ არის ნაჩვენები. შარდის გამოყოფისა და განავლით გამოყოფილი მეტაბოლიტების საფუძველზე, წამალთან დაკავშირებული მასალის ორალური ბიოშეღწევადობა გამოთვლილი იყო მინიმუმ 52% 75 მგ ელტრომბოპაგის ხსნარის ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ.

მახასიათებლები პაციენტებში

Თირკმლის უკმარისობა

ელტრომბოპაგის ფარმაკოკინეტიკა შესწავლილი იყო ელტრომბოპაგის შეყვანის შემდეგ თირკმელების ფუნქციის დარღვევის მქონე ზრდასრულ სუბიექტებში. 50 მგ ერთჯერადი დოზის შემდეგ, ელტრომბოპაგის AUC0-¥ იყო 32%-დან 36%-ით დაბალი თირკმელების მსუბუქი და ზომიერი უკმარისობის მქონე სუბიექტებში და 60%-ით დაბალი თირკმელების მძიმე უკმარისობის მქონე სუბიექტებში ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით. იყო მნიშვნელოვანი გადახურვა და მნიშვნელოვანი ცვალებადობა ექსპოზიციაში თირკმელების უკმარისობის მქონე პაციენტებსა და ჯანმრთელ მოხალისეებს შორის. შეუერთებელი ელტრომბოპაგის (აქტიური) კონცენტრაციები არ იყო გაზომილი ამ მაღალპროტეინებთან შეკავშირებულ სამკურნალო პროდუქტში. ელტრომბოპაგი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული თირკმელების ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში და პაციენტები უნდა იყვნენ მჭიდრო მონიტორინგი, მაგალითად, შრატში კრეატინინის ტესტირება და/ან შარდის ანალიზი (იხ. პუნქტი 4.2). ელტრომბოპაგის ეფექტურობა და უსაფრთხოება დადგენილი არ არის პაციენტებში თირკმელების ზომიერი ან მძიმე უკმარისობით ან ღვიძლის უკმარისობით.

ღვიძლის უკმარისობა

ელტრომბოპაგის ფარმაკოკინეტიკა შესწავლილი იყო ელტრომბოპაგის შეყვანის შემდეგ ღვიძლის უკმარისობის მქონე ზრდასრულ სუბიექტებში. 50 მგ ერთჯერადი დოზის შემდეგ, ელტრომბოპაგის AUC0-¥ მნიშვნელობა იყო 41%-ით მაღალი ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობის მქონე სუბიექტებში და 80%-დან 93%-ით მაღალი ღვიძლის ზომიერი და მძიმე უკმარისობის მქონე სუბიექტებში ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით. ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებსა და ჯანმრთელ მოხალისეებს შორის არის მნიშვნელოვანი გადახურვა და მნიშვნელოვანი ცვალებადობა ექსპოზიციაში. შეუერთებელი ელტრომბოპაგის (აქტიური) კონცენტრაციები არ იყო გაზომილი ამ მაღალპროტეინებთან შეკავშირებულ სამკურნალო პროდუქტში. ამიტომ, ელტრომბოპაგი არ უნდა იქნას გამოყენებული ITP პაციენტებში ღვიძლის უკმარისობით (ჩაილდ-პუგის ქულა 5), თუ მოსალოდნელი სარგებელი არ აღემატება პორტალური ვენების თრომბოზის გამოვლენილ რისკს (იხ. პუნქტები 4.2 და 4.4).

რასა

აზიური რასის (მაგ., იაპონური, ჩინური, ტაივანელი და კორეული) ეფექტი ელტრომბოპაგის ფარმაკოკინეტიკაზე შეფასებული იყო პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის გამოყენებით 111 ჯანმრთელ ზრდასრულებში (31 აზიელი) და 88 ITP პაციენტში (18 აზიელი). პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის გამოთვლების საფუძველზე, აზიურ ITP პაციენტებს ჰქონდათ დაახლოებით 49% უფრო მაღალი ელტრომბოპაგის AUC(0-¥) მნიშვნელობები სხეულის წონის სხვაობების კორექტირების გარეშე არააზიელ პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც ძირითადად კავკასიელები იყვნენ (იხ. პუნქტი 4.2).

სქესი

სქესის ეფექტი ელტრომბოპაგის ფარმაკოკინეტიკაზე შეფასებული იყო პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის გამოყენებით 111 ჯანმრთელ ზრდასრულებში (14 ქალი) და 88 ITP პაციენტში (57 ქალი). პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის გამოთვლების მიხედვით, ელტრომბოპაგის AUC(0-¥) მნიშვნელობები იყო დაახლოებით 23%-ით მაღალი ITP-ის მდედრობითი სქესის პაციენტებში, მამაკაცებთან შედარებით, სხეულის წონის განსხვავებების კორექტირების გარეშე.

პედიატრიული პოპულაცია (1-17 წლამდე)

ელტრომბოპაგის ფარმაკოკინეტიკა განისაზღვრა ორ კვლევაში (TRA108062/PETIT და TRA115450/PETIT-2) დღეში ერთხელ დოზირებით.

შეფასებული იყო 168 პედიატრიულ ITP პაციენტში. პერორალური მიღების შემდეგ (CL/P), პლაზმური ელტრომბოპაგის აშკარა კლირენსი გაიზარდა სხეულის წონის პროპორციულად. რასისა და სქესის ეფექტები ელტრომბოპაგის CL/F გამოთვლილ მნიშვნელობებზე თანმიმდევრული იყო პედიატრიულ და ზრდასრულ პაციენტებს შორის. პლაზმური ელტრომბოპაგის AUC(0-t) მნიშვნელობები აზიურ პედიატრიულ ITP პაციენტებში 43%-ით მაღალი იყო, ვიდრე არააზიელ პაციენტებში. პედიატრიულ მდედრობითი სქესის პაციენტებს ჰქონდათ 25%-ით მაღალი AUC(0-t) მნიშვნელობები მამრობითი სქესის პაციენტებთან შედარებით.

ელტრომბოპაგის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები ITP-ის მქონე პაციენტებში ნაჩვენებია ცხრილში 7.

ცხრილი 7. საშუალო გეომეტრიული (95% CI) წონასწორული მდგომარეობის პლაზმური ელტრომბოპაგის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები პედიატრიულ პაციენტებში ITP-ით (50 მგ დღეში ერთხელ დოზირების რეჟიმი)

ასაკი

Cmax

(µm/ml)

AUC(0-¥) (µm.hr/ml)

12 დან 17 წლამდე (n=62)

6.80 (6.17, 7.50)

103 (91.1, 116)

6 დან 11 წლამდე (n=68)

10.3 (9.42, 11.2)

153 (137, 170)

1-დან 5 წლამდე (n=38)

11.6 (10.4, 12.9)

162 (139, 187)

მონაცემები წარმოდგენილია როგორც გეომეტრიული საშუალო (95%CI). EAA

(0-t) და Cmax ეფუძნება პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური (PK) პოსტ-ჰოკ გამოთვლებს.

5.3. პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

უსაფრთხოების ფარმაკოლოგია და განმეორებითი დოზის ტოქსიკურობა

Eltrombopag არ ასტიმულირებს თრომბოციტების წარმოებას ვირთხებში, თაგვებში ან ძაღლებში მისი სპეციფიკური TPO რეცეპტორების სპეციფიკის გამო. ამრიგად, ამ ცხოველებზე მიღებული მონაცემები არ იძლევა სრულ მოდელს ადამიანებში ელტრომბოპაგის ფარმაკოლოგიასთან დაკავშირებული პოტენციური გვერდითი ეფექტების შესახებ, მათ შორის რეპროდუქციული და კანცეროგენული კვლევების ჩათვლით.

მკურნალობასთან დაკავშირებული კატარაქტი გამოვლინდა მღრღნელებში და იყო დოზაზე და დროზე დამოკიდებული. ITP პაციენტებში, რომლებსაც იღებდნენ 75 მგ/დღეში, კატარაქტა დაფიქსირდა 6 კვირის შემდეგ თაგვებში და 28 კვირის შემდეგ ვირთაგვებში, ადამიანებში AUC-ზე დაფუძნებული კლინიკური ექსპოზიციის 6-ჯერ. კატარაქტა დაფიქსირდა ITP პაციენტებში, რომლებსაც იღებდნენ 75 მგ/დღეში ადამიანებში 4-ჯერ მეტი კლინიკური ექსპოზიციის დროს AUC-ზე დაფუძნებული, 13 კვირის შემდეგ თაგვებში და 39 კვირის შემდეგ ვირთხებში. 4-32. თვალის გამჭვირვალეობა დაფიქსირდა ლეკვებში რძიდან გამორთვამდე დოზებით 9-ჯერ მეტი ადამიანის მაქსიმალურ კლინიკურ ექსპოზიციაზე პედიატრიულ ITP პაციენტებში დოზით 75 მგ/დღეში AUC-ის საფუძველზე, რძიდან გამოყვანამდე ვირთხებში, რომლებსაც მიიღეს დოზები დღეებს შორის (დაახლოებით 2-ის ექვივალენტი). - წლის ადამიანი დოზირების პერიოდის ბოლოს). მეორე მხრივ, კატარაქტა არ აღინიშნებოდა არასრულწლოვან ვირთხებში 5-ჯერ მეტი ადამიანის კლინიკური ექსპოზიციის ტოლერანტულ დოზებში პედიატრიულ ITP პაციენტებში AUC-ზე დაფუძნებული. კატარაქტა არ აღინიშნებოდა ზრდასრულ ძაღლებში დოზის მიღებიდან 52 კვირის შემდეგ (2-ჯერ მეტი კლინიკური ექსპოზიცია მოზრდილებში ან პედიატრიულ ITP პაციენტებში 75 მგ/დღეში ადამიანებში AUC-ზე დაყრდნობით).

თირკმლის მილაკოვანი ტოქსიკურობა დაფიქსირდა 14 დღემდე თაგვებსა და ვირთაგვებში ჩატარებულ კვლევებში ექსპოზიციის დროს, რომელიც ზოგადად ასოცირდება ავადობასთან და სიკვდილიანობასთან. მილაკოვანი ტოქსიკურობა ასევე დაფიქსირდა 2-წლიან პერორალურ კანცეროგენულ კვლევაში თაგვებში 25, 75 და 150 მგ/კგ/დღეში დოზებით. ეს ეფექტები ნაკლებად მწვავეა დაბალ დოზებში და ხასიათდება სხვადასხვა რეგენერაციული ცვლილებებით. ყველაზე დაბალი დოზის ექსპოზიცია იყო 1.2 ან 0.8-ჯერ მეტი ადამიანის კლინიკურ ექსპოზიციაზე მოზრდილებში ან პედიატრიულ ITP პაციენტებში 75 მგ/დღეში AUC-ზე დაყრდნობით. თირკმლის ეფექტები არ აღინიშნებოდა ITP პაციენტებში 28 კვირის შემდეგ ვირთაგვებში და 52 კვირის შემდეგ ძაღლებში 4 და 2-ჯერ მეტი კლინიკური ექსპოზიციის დროს ადამიანებში, შესაბამისად, AUC-ზე დაყრდნობით.

ჰეპატოციტების დეგენერაცია და/ან ნეკროზი, რომელსაც ხშირად თან ახლავს შრატში ღვიძლის ფერმენტების მატება, დაფიქსირდა თაგვებში, ვირთხებსა და ძაღლებში იმ დოზებით, რომლებიც დაკავშირებულია ავადობასთან და სიკვდილიანობასთან ან ცუდად ტოლერანტული. ღვიძლის ეფექტები არ არის ქრონიკული დოზირების შემდეგ ვირთხებში (28 კვირა) და ძაღლებში (52 კვირა) 75 მგ/კგ ადამიანის კლინიკურ ექსპოზიციაზე 4 ან 2-ჯერ მეტი ადამიანის კლინიკურ ექსპოზიციაზე, შესაბამისად, ზრდასრულ ITP პაციენტებში და 3 ან 2-ჯერ ადამიანის კლინიკური ექსპოზიცია პედიატრიულ ITP პაციენტებში, AUC-ზე დაფუძნებული. არ იყო დაფიქსირებული. რეტიკულოციტების რაოდენობის შემცირება და ძვლის ტვინის რეგენერაციული ერითროიდული ჰიპერპლაზია (მხოლოდ ვირთხებში) დაფიქსირდა მოკლევადიან კვლევებში ცუდად ტოლერანტული დოზებით ვირთხებსა და ძაღლებში (>10 ან 7-ჯერ მეტი ადამიანის მაქსიმალური კლინიკური ექსპოზიცია მოზრდილებში ან პედიატრიულ ITP-ში პაციენტები AUC-ზე დაფუძნებული). არ იყო მნიშვნელოვანი აღმოჩენები ერითროციტების მასაში ან რეტიკულოციტების რაოდენობაში დოზის მიღების შემდეგ 28 კვირამდე ვირთხებში, 52 კვირა ძაღლებში და 2 წელი თაგვებში მაქსიმალური ტოლერანტული დოზებით 2-დან 4-ჯერ აღემატება მაქსიმალურ კლინიკურ ექსპოზიციას ადამიანებში AUC-ზე დაფუძნებული მოზრდილებში. ან პედიატრიულ ITP პაციენტებში დღიური დოზით 75 მგ/კგ. არანაირი ეფექტი.

ენდოსტეალური ჰიპეროსტოზი დაფიქსირდა 28-კვირიან ტოქსიკურობის კვლევაში ვირთხებში აუტანელი დოზით 60 მგ/კგ/დღეში (6 ან 4-ჯერ მეტი კლინიკური ექსპოზიცია ადამიანებში მოზრდილებში ან პედიატრიულ ITP-ით 75 მგ/დღეში AUC-ზე დაყრდნობით). ITP პაციენტებში არ იყო ძვლოვანი ცვლილებები თაგვებში ან ვირთხებში სიცოცხლის განმავლობაში (2 წელი) ექსპოზიციის დროს 4-ჯერ მეტი კლინიკური ექსპოზიციით ადამიანებში AUC-ზე დაფუძნებული.

კანცეროგენულობა და მუტაგენობა

ელტრომბოპაგი არ არის კანცეროგენული დოზებით 75 მგ/კგ/დღეში თაგვებში ან 40 მგ/კგ/დღეში ვირთხებში (4 ან 2-ჯერ მეტი ადამიანის კლინიკური ექსპოზიცია AUC-ზე დაფუძნებული მოზრდილებში ან პედიატრიულ ITP პაციენტებში, შესაბამისად, 75 მგ/დღეში. დღის). ელტრომბოპაგი არ იყო მუტაგენური ან კლასტოგენური ბაქტერიული მუტაციის ტესტში ან ორ in vivo ტესტში ვირთხებში (მიკრონუკლეუსი და დაუგეგმავი დნმ სინთეზი, Cmax 10 ან 8-ჯერ მეტი ადამიანის კლინიკური ექსპოზიცია მოზრდილებში ან პედიატრიულ ITP პაციენტებში, რომლებსაც იღებდნენ 75 მგ/დღეში). ელტრომბოპაგი ზღვრულად დადებითი იყო თაგვის ლიმფომის ტესტში in vitro (<3-ჯერ გაიზარდა მუტაციის სიხშირე). ეს in vitro და in vivo დასკვნები ვარაუდობს, რომ ელტრომბოპაგი არ წარმოადგენს გენოტოქსიურ რისკს ადამიანებისთვის.

რეპროდუქციული ტოქსიკურობა

ელტრომბოპაგი არ იმოქმედებდა ქალის ნაყოფიერებაზე, ემბრიონის ადრეულ განვითარებაზე და ემბრიოფეტალურ განვითარებაზე ვირთხებში 20 მგ/კგ/დღე-მდე დოზებით (2-ჯერ აღემატება ადამიანის კლინიკურ ექსპოზიციას მოზრდილებში და მოზარდებში [12-17 წლის] ITP პაციენტებში 75 დოზით. მგ/კგ დღეში AUC-ზე დაყრდნობით).

კურდღლებში ემბრიოფეტალურ განვითარებაზე 150 მგ/კგ/დღე-მდე დოზებით (0.3-დან 0.5-ჯერ მეტი ადამიანის კლინიკური ექსპოზიცია ITP პაციენტებში AUC-ზე დაფუძნებული) არანაირი ეფექტი არ ყოფილა. თუმცა, ვირთაგვებში ელტრომბოპაგის შეყვანამ დედისთვის ტოქსიკური დოზებით 60 მგ/კგ/დღეში (6-ჯერ მეტი ადამიანის კლინიკური ექსპოზიცია ITP პაციენტებში AUC-ზე დაფუძნებული) გამოიწვია ემბრიოლეტალურობა (გაზრდილი პრეიმპლანტაციის და პოსტიმპლანტაციური დანაკარგი), ნაყოფის სხეულის წონის დაქვეითება და საშვილოსნო. წონა და ემბრიოლეტალურობა ქალის ნაყოფიერების კვლევაში. ასოცირებული იყო საშვილოსნოს ყელის ნეკნების დაბალ სიხშირესთან ემბრიოფეტის განვითარების კვლევაში და ნაყოფის სხეულის წონის დაბალ სიხშირეს ორივე კვლევაში. ელტრომბოპაგი არ უნდა იქნას გამოყენებული ორსულობის დროს, თუ მოსალოდნელი სარგებელი არ აღემატება ნაყოფისთვის პოტენციურ რისკს (იხ. ნაწილი 4.6). ელტრომბოპაგი არ ახდენდა ზეგავლენას მამრობითი სქესის ნაყოფიერებაზე 40 მგ/კგ/დღეში ტესტირებული ვირთაგვებში ყველაზე მაღალი დოზით (3-ჯერ მეტი ადამიანის კლინიკურ ექსპოზიციაზე ITP პაციენტებში AUC-ზე დაყრდნობით). ვირთხებში პრენატალური და პოსტნატალური განვითარების კვლევაში, F0 მდედრობითი სქესის ვირთხებში არ დაფიქსირებულა გვერდითი ეფექტები ორსულობაზე, მშობიარობაზე ან ლაქტაციაზე დედისთვის არატოქსიკური დოზებით (10 და 20 მგ/კგ/დღეში) და არანაირი გავლენა ზრდაზე, განვითარებაზე, ნეიროქცევა ან რეპროდუქციული ფუნქცია შთამომავლობაში (F1). ელტრომბოპაგი გამოვლინდა ყველა F1 ვირთხის ლეკვების პლაზმაში 22 საათიანი სინჯის აღების პერიოდში პროდუქტის F0 დედებში შეყვანის შემდეგ, რაც მიუთითებს იმაზე, რომ ვირთაგვებში ელტრომბოპაგის ექსპოზიცია სავარაუდოა ლაქტაციის პერიოდში.

ფოტოტოქსიკურობა

ელტრომბოპაგის in vitro კვლევები ვარაუდობს ფოტოტოქსიურობის პოტენციურ რისკს, თუმცა კანის ფოტოტოქსიკურობა მღრღნელებში (10 ან 7-ჯერ მეტი ადამიანის კლინიკური ექსპოზიცია მოზრდილ ან პედიატრიულ ITP პაციენტებში AUC-ზე დაფუძნებული) ან თვალის ტოქსიკურობა (³4-ჯერ მეტი ადამიანის კლინიკური ექსპოზიცია მოზრდილებში ან პედიატრიულ ITP პაციენტებში AAA-ზე დაყრდნობით) არანაირი მტკიცებულება არ არის ნაპოვნი. გარდა ამისა, კლინიკურ ფარმაკოლოგიურ კვლევაში 36 სუბიექტში, არ დაფიქსირებულა ფოტომგრძნობელობის მომატების მტკიცებულება ელტრომბოპაგის 75 მგ დოზის მიღების შემდეგ. ეს გაზომვა გაკეთდა დაგვიანებული ფოტოტოქსიკური ინდექსით. თუმცა, ფოტოალერგიის პოტენციური რისკი არ შეიძლება გამოირიცხოს, რადგან სპეციფიური არაკლინიკური კვლევები არ ჩატარებულა.

კვლევები იუვენილურ ცხოველებზე

თვალის გამჭვირვალეობა დაფიქსირდა აუტანელი დოზებით ვირთხებში, რომლებიც ადრე აორთქლდნენ. ტოლერანტული დოზების დროს თვალის გამჭვირვალობა არ შეინიშნებოდა (იხ. ქვეთავში „უსაფრთხოების ფარმაკოლოგია და განმეორებითი დოზის ტოქსიკურობა“ ზემოთ). დასასრულს, პედიატრიულ პაციენტებში ელტრომბოპაგთან დაკავშირებული კატარაქტის რისკი არ არის გამორიცხული, AUC-ზე დაფუძნებული ექსპოზიციის ზღვრების გათვალისწინებით. ლეკვების ვირთხებში, არ იყო დასკვნები, რომლებიც მიუთითებდნენ ელტრომბოპაგის ტოქსიკურობის უფრო დიდ რისკზე პედიატრიულ ITP პაციენტებში, ვიდრე ზრდასრული ITP პაციენტები.

ფარმაცევტული თვისებები
6.1. დამხმარე ნივთიერებების სია

მაგნიუმის სტეარატი
მანიტოლი (E421)
მიკროკრისტალური ცელულოზა
პოვიდონი (K30)
ნატრიუმის სახამებლის გლიკოლატი
ჰიპრომელოზა
მაკროგოლი 400 (პოლიეთილენ გლიკოლი 400)
პოლისორბატი 80
ტიტანის დიოქსიდი (E171)
6.2. შეუთავსებლობა

არ აღინიშნება

6.3. შენახვის ვადა

36 თვე.

6.4. განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები შენახვისას

უნდა ინახებოდეს ოთახის ტემპერატურაზე 30°C-ზე დაბალ ტემპერატურაზე.

6.5. შეფუთვის ბუნება და შინაარსი

REVOLADE 50 მგ შემოგარსული ტაბლეტები იყიდება მუყაოს კოლოფში, რომელიც შეიცავს 14 აპკით შემოგარსულ ტაბლეტს ფოლგა-ფოლგის ბლისტერებში.

6.6. სამკურნალო პროდუქტის ნარჩენების განადგურება ადამიანის გამოყენებისთვის და სხვა სპეციალური ღონისძიებები

გამოუყენებელი პროდუქტები ან ნარჩენები უნდა განადგურდეს "სამედიცინო ნარჩენების კონტროლის რეგლამენტის" და "შეფუთვისა და შეფუთვის ნარჩენების კონტროლის წესების" შესაბამისად.