Endoxan - ენდოქსანი 50მგ. 50 დრაჟე

სამკურნალო საშუალების დასახელება
ენდოქსანი 50 მგ შემოგარსული ტაბლეტი

თვისობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა
მოქმედი ნივთიერება: თითოეული შემოგარსული ტაბლეტი შეიცავს ციკლოფოსფამიდის მონოჰიდრატს, რომელიც არის 50 მგ ციკლოფოსფამიდის ექვივალენტური.

დამხმარე ნივთიერებები:

ლაქტოზა;
გლიცერინი;
საქაროზა;
ნატრიუმის კარბოქსიმეთილცელულოზა.
დამხმარე ნივთიერებებისთვის იხ. 6.1.

წამლის ფორმა
შემოგარსული ტაბლეტი პერორალური გამოყენებისთვის.

თეთრი, მრგვალი, ორმხრივ ამოზნექილი თეთრი შაქრით დაფარული ტაბლეტები.

კლინიკური თვისებები
თერაპიული ჩვენება
ენდოქსანი გამოიყენება ქიმიოთერაპიის კომბინირებულ პროტოკოლში ან მონოთერაპიის სახით შემდეგი მდგომარეობებისას:

ლეიკემიები: მწვავე ან ქრონიკული ლიმფობლასტური/ლიმფოციტური და მიელოიდური/მიელოგენური ლეიკემიები.
ავთვისებიანი ლიმფომები: ჰოჯკინის დაავადება, არაჰოჯკინის ლიმფომა, პლაზმაციტომა.
ავთვისებიანი მყარი სიმსივნეები მეტასტაზებით ან მის გარეშე: საკვერცხის კიბო, სათესლე ჯირკვლის კიბო, ძუძუს კიბო, წვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბო, ნეირობლასტომა, იუნგის სარკომა, რაბდომიოსარკომა ბავშვებში, ოსტეოსარკომა.
პროგრესირებადი „ავტოიმუნური დაავადებები“: მაგ. რევმატოიდული ართრიტი, ფსორიაზული ართროპათია, სისტემური წითელი მგლურა, სკლეროდერმია, სისტემური ვასკულიტი (მაგ. ნეფრიტული სინდრომით), გლომერულონეფრიტის ზოგიერთი სახეობა (მაგ. ნეფრიტული სინდრომით), მიასთენია, აუტოიმუნური ჰემოლიზური ანემია, ცივი აგლუტინინის დაავადება, ვეგენერის გრანულომატოზი.
იმუნოსუპრესიული თერაპია ორგანოთა გადანერგვისას.
მომზადება ძვლის ტვინის ალოგენური ტრანსპლანტაციის წინ: მძიმე აპლასტიკური ანემია, მწვავე მიელოიდური და მწვავე ლიმფობლასტური ლეიკემია, ქრონიკული მიელოიდური ლეიკემია.
დოზირება და მიღების წესი
განკუთვნილია პერორალური მიღებისთვის. ციკლოფოსფამიდის გამოყენება უნდა მოხდეს მხოლოდ კიბოს ქიმიოთერაპიაში გამოცდილი ექიმების მიერ. ციკლოფოსფამიდის გამოყენება უნდა მოხდეს მხოლოდ ცენტრებში, სადაც მის მიღებამდე, მიღების დროს და მიღების შემდეგ შესაძლებელია კლინიკური, ბიოქიმიური და ჰემატოლოგიური პარამეტრების რეგულარული მონიტორინგი, ონკოლოგიური სამსახურის სპეციალისტის მითითებების შესაბამისად.

დოზირება/მიღების სიხშირე და ხანგრძლივობა

დოზა უნდა განისაზღვროს ინდივიდუალურად თითოეული პაციენტისთვის. მკურნალობის დოზა და ხანგრძლივობა და/ან მკურნალობის პერიოდებს შორის ინტერვალი უნდა განისაზღვროს თერაპიული ჩვენების, გამოყენებული კომბინირებული პროტოკოლის, პაციენტის ჯანმრთელობის ზოგადი მდგომარეობის, ორგანოების ფუნქციების და ლაბორატორიული ტესტების შედეგების მიხედვით (განსაკუთრებით სისხლის უჯრედების კონტროლი).

მრავალ სამკურნალო პროტოკოლში იგი გამოიყენება 100-300 მგ დოზით დღეში ერთხელ ან გაყოფილი დოზით.

მსგავსი ტოქსიკურობის მქონე სხვა ციტოსტატიკურ საშუალებებთან ერთად გამოყენებისას შეიძლება საჭირო გახდეს დოზის შემცირება ან შესვენების (მკურნალობის გარეშე) ინტერვალების გახანგრძლივება.

ციკლოფოსფამიდი აქტიურდება ღვიძლში მეტაბოლიზმის გზით; ამიტომ სასურველია პერორალური და ინტრავენური შეყვანა.

ჰემოპოეზის მასტიმულირებელი საშუალებების გამოყენება (კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორები და ერითროპოეზის მასტიმულირებელი საშუალებები) შეიძლება ჩაითვალოს, რომ ამცირებს მიელოსუპრესიასთან დაკავშირებულ გართულებებს და/ან უზრუნველყოფს სასურველი დოზის მიღებას.

საშარდე გზების ტოქსიკურობის რისკის შესამცირებლად, საჭიროა საკმარისი რაოდენობით სითხის დალევა ან ინფუზია ფორსირებული დიურეზის გამოსაწევად, პრეპარატის გამოყენებისას ან გამოყენების შემდეგ. ამიტომ ციკლოფოსფამიდი უნდა დაინიშნოს დილის საათებში. იხ. პარაგრაფი 4.4.

მიღების წესი

ენდოქსანის შემოგარსული ტაბლეტების მიღება უნდა მოხდეს საკმარისი რაოდენობის სითხის დაყოლებით, დაღეჭვის გარეშე. ვინაიდან ტაბლეტები შემოგარსულია, ისინი უნდა გადაიყლაპოს მთლიანად, გატეხვის გარეშე.

მკურნალობის ხანგრძლივობა

მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს საბოლოო რემისიამდე ან გაუმჯობესებამდე. მკურნალობა შეიძლება შეწყდეს, როდესაც ლეიკოპენიის ხარისხი მიაღწევს მიუღებელ დონეს.

დამატებითი ინფორმაცია განსაკუთრებული პოპულაციების შესახებ

თირკმლის უკმარისობა

თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში, განსაკუთრებით თირკმელების მძიმე უკმარისობის დროს, ციკლოფოსფამიდის და მისი მეტაბოლიტების პლაზმური დონე შეიძლება გაიზარდოს თირკმლისმიერი ექსკრეციის შემცირების გამო. აღნიშნულის გათვალისწინება აუცილებელია ასეთ პაციენტებში დოზის განსაზღვრისას, რადგან ამან შეიძლება გამოიწვიოს ტოქსიკურობის გაზრდა.

ციკლოფოსფამიდი და მისი მეტაბოლიტები სხვადასხვა ოდენობით შეიძლება გამოიდევნოს ორგანიზმიდან დიალიზით, რაც დამოკიდებულია გამოყენებული დიალიზის სისტემაზე. პაციენტებში, რომლებიც იმყოფებიან დიალიზზე, დაცული უნდა იყოს ფიქსირებული ინტერვალი ციკლოფოსფამიდის მიღებასა და დიალიზის სესიებს შორის (იხ. პარაგრაფი 4.4).

ღვიძლის უკმარისობა

ღვიძლის მძიმე უკმარისობის დროს ციკლოფოსფამიდის აქტივაცია შეიძლება შემცირდეს, რამაც შეიძლება შეამციროს ციკლოფოსფამიდით თერაპიის ეფექტურობა და რაც გასათვალისწინებელია შერჩეულ დოზაზე პასუხის განსაზღვრისას დოზის შერჩევის გზით.

პედიატრიული პოპულაცია

კონკრეტული ინფორმაცია ამ პოპულაციასთან დაკავშირებით არ არსებობს. ბავშვებში ინიშნება ციკლოფოსფამიდი. არ გამოვლენილა გვერდითი მოვლენები, რომლებიც კონკრეტულად მარტო ამ პოპულაციაში აღინიშნება.

გერიატრიული პოპულაცია

ვინაიდან ამ პოპულაციაში ღვიძლის, თირკმელების, გულის და სხვა ორგანოების ფუნქციები შეიძლება უფრო ხშირად იყოს დარღვეული, ასევე შეიძლება უფრო ხშირად ჰქონდეთ ქრონიკული დაავადებები და იყენებდნენ პრეპარატებს, ამიტომ ხანდაზმულ პაციენტებს შეიძლება დასჭირდეთ ტოქსიკურობის მონიტორინგი და დოზის კორექტირება.

4.3. უკუჩვენება

ციკლოფოსფამიდი უკუნაჩვენებია პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნებათ შედეგი მდგომარეობები:

მომატებული მგრძნობელობა ციკლოფოსფამიდის ან მისი რომელიმე მეტაბოლიტის მიმართ.
მწვავე ინფექციები.
ძვლის ტვინის აპლაზია.
საშარდე გზების ინფექციები.
მწვავე უროეპითელური ტოქსიკურობა ციტოტოქსიკური ქიმიოთერაპიის ან სხივური თერაპიის გამო.
შარდის დინების ობსტრუქცია.
ციკლოფოსფამიდი არ უნდა იქნას გამოყენებული არა-ავთვისებიანი დაავადებების სამკურნალოდ, გარდა იმ შემთხევებისა, როდესაც არის სიცოცხლისათვის საშიში მდგომარეობა.

ციკლოფოსფამიდი უკუნაჩვენებია ორსულობის დროს (იხ. პარაგრაფები 4.4 და 4.6).

სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას
გაფრთხილებები

ანაფილაქსიური რეაქციები, ჯვარედინი მგრძნობელობა სხვა მაალკილირებელ საშუალებებთან

ციკლოფოსფამიდის გამოყენებისას დაფიქსირდა ანაფილაქსიური რეაქციები, რომლებიც შეიძლება იყოს ლეტალური. აღინიშნა ჯვარედინი მგრძნობელობა სხვა მაალკილირებელ საშუალებებთან.

მიელოსუპრესია, იმუნოსუპრესია, ინფექციები

ციკლოფოსფამიდით მკურნალობამ შეიძლება გამოიწვიოს ძვლის ტვინის დათრგუნვა და იმუნური რეაქციის მნიშვნელოვანი დათრგუნვა. ციკლოფოსფამიდით გამოწვეულ ძვლის ტვინის დათრგუნვას შეიძლება თან მოჰყვეს: ლეიკოპენია, ნეიტროპენია, თრომბოციტოპენია (სისხლდენის მაღალი რისკი) და ანემია.

იმუნური რეაქციის ძლიერმა დათრგუნვამ შეიძლება გამოიწვიოს სერიოზული და ზოგჯერ ლეტალური ინფექციები. ციკლოფოსფამიდით ნამკურნალებებ პირებში დაფიქსირებული ინფექციები მოიცავს: პნევმონიას, ასევე სხვა ბაქტერიულ, სოკოვან, ვირუსულ, პროტოზოულ და პარაზიტულ ინფექციებს.

ლატენტური ინფექციები შეიძლება ხელახლა გააქტიურდეს. აღინიშნა, რომ მრავალი სხვადასხვა ბაქტერიული, სოკოვანი, ვირუსული, პროტოზოული და პარაზიტული ინფექცია შეიძლება ხელახლა გააქტიურდეს.

სათანადოდ უნდა მოხდეს ინფექციების მკურნალობა.

მკურნალი ექიმის შეხედულებისამებრ, ნეიტროპენიის ზოგიერთ შემთხვევაში შესაძლოა საჭირო გახდეს ანტიმიკრობული პროფილაქტიკა.

ნეიტროპენიით გამოწვეული ცხელების დროს უნდა დაინიშნოს ანტიბიოტიკები და/ან სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებები.

ციკლოფოსფამიდის გამოყენებისას განსაკუთრებული სიფრთხილეა საჭირო ისეთ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ძვლის ტვინის ფუნქციის ან იმუნური რეაქციის მძიმე დათრგუნვა.

ციკლოფოსფამიდი არ უნდა დაინიშნოს ისეთ პაციენტებში, რომლებშიც ლეიკოციტების რაოდენობა შეადგენს 2500/მიკროლიტრს (უჯრედი/მმ3) და/ან თრომბოციტების რაოდენობა -50000 უჯრედ/მიკროლიტრს (უჯრედი/მმ3), თუ მისი გამოყენება სასიცოცხლოდ აუცილებელი არაა.

ციკლოფოსფამიდის გამოყენება არ შეიძლება მძიმე ინფექციის მქონე პაციენტებში. პაციენტებში, რომლებსაც მკურნალობის დროს უვითარდებათ მძიმე ინფექცია, მისი გამოყენება უნდა შეწყდეს ან შემცირდეს დოზა.

როგორც წესი, ციკლოფოსფამიდის დოზების მატებასთან ერთად მცირდება პერიფერიული სისხლის უჯრედების და თრომბოციტების რაოდენობა და იზრდება დრო, რომელიც საჭიროა მათი მაჩვენებლების ნორმაზე დასაბრუნებლად.

ლეიკოციტების და თრომბოციტების რაოდენობა ჩვეულებრივ მცირდება ყველაზე დაბალ დონემდე მკურნალობის 1-ლ და მე-2 კვირაში. ძვლის ტვინი აღდგენა ხდება შედარებით მოკლე დროში, ხოლო პერიფერიული სისხლის უჯრედების რაოდენობა ნორმას უბრუნდება, როგორც წესი, დაახლოებით 20 დღეში.

ძვლის ტვინის უფრო მძიმე დათრგუნვა მოსალოდნელია იმ პაციენტებში, რომლებმაც ადრე გაიარეს ქიმიოთერაპია და/ან სხივური თერაპია, ან რომლებიც გადიან ქიმიოთერაპიას და/ან სხივურ თერაპიას ციკლოფოსფამიდის მიღების პარალელურად.

მკურნალობის მთელი პერიოდის განმავლობაში ყველა პაციენტი უნდა იყოს ჰემატოლოგიური კონტროლის ქვეშ.

შარდსასქესო სისტემა და თირკმლის ტოქსიკურობა

ციკლოფოსფამიდით მკურნალობის დროს დაფიქსირდა: ჰემორაგიული ცისტიტი, პიელიტი, ურეთრიტი და ჰემატურია. შარდის ბუშტში ვლინდება წყლული/ნეკროზი, ფიბროზი/კონტრაქტურა და მეორადი კიბო.

უროტოქსიკურობის შემთხვევაში შეიძლება საჭირო გახდეს თერაპიის შეწყვეტა.

ფიბროზის, სისხლდენის ან მეორადი ავთვისებიანი სიმსივნეების გამო, შეიძლება საჭირო გახდეს ცისტექტომია.

ასევე დაფიქსირდა ლეტალური უროტოქსიკურობის შემთხვევები.

უროტოქსიკურობა არის ტოქსიკურობა, რომელიც შეიძლება გამოვლინდეს ციკლოფოსფამიდის ხანგრძლივი და ხანმოკლე გამოყენებისას.

აღინიშნა, რომ ჰემორაგიული ცისტიტი შეიძლება განვითარდეს ციკლოფოსფამიდის ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ.

ბუსულფანით მანამდე ჩატარებული მკურნალობა ან ბუსულფანის ერთდროული გამოყენება ზრდის ციკლოფოსფამიდით გამოწვეული ჰემორაგიული ცისტიტის რისკს.

ცისტიტი, როგორც წესი, თავდაპირველად არაბაქტერიულია. მას შეიძლება მოჰყვეს მეორადი ბაქტერიული კოლონიზაცია.

მკურნალობის დაწყებამდე უნდა შემოწმდეს საშარდე სისტემის ობსტრუქცია და მისი არსებობის შემთხვევაში აღმოიფხვრას პრობლემა. იხ. პარაგრაფი 4.3.

შარდის ნალექი რეგულარულად უნდა შემოწმდეს ერითროციტებზე და ურო/ნეფროტოქსიკურობის სხვა ნიშნებზე.

ციკლოფოსფამიდი ყოველთვის სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული საშარდე გზების აქტიური ინფექციების მქონე პაციენტებში.

ფორსირებულმა დიურეზმა მესნათი შესაბამისი მკურნალობით და/ან ძლიერი ჰიდრატაციით შეიძლება მნიშვნელოვნად შეამციროს შარდის ბუშტის ტოქსიკურობის სიხშირე და სიმძიმე. მნიშვნელოვანია იმის უზრუნველყოფა, რომ პაციენტებმა დაცალონ შარდის ბუშტი რეგულარული ინტერვალებით.

ჰემატურია ჩვეულებრივ უბრუნდება ნორმას ციკლოფოსფამიდით თერაპიის შეწყვეტიდან რამდენიმე დღეში, მაგრამ ზოგჯერ მუდმივი ხასიათისაა.

მძიმე ჰემორაგიული ცისტიტის შემთხვევაში, როგორც წესი, საჭიროა ციკლოფოსფამიდით მკურნალობის შეწყვეტა.

ნეფროტოქსიკურობა, მათ შორის თირკმლის მილაკოვანი ნეკროზი, ასევე აღინიშნა ციკლოფოსფამიდით თერაპიის დროს.

ციკლოფოსფამიდის მიღებისას აღინიშნა ჰიპონატრიემია, რომელიც დაკავშირებულია სხეულში მთლიანი წყლის მომატებასთან, წყლით მწვავე ინტოქსიკაციასთან და ანტიდიურეზული ჰორმონის არასათანადო სეკრეციის სინდრომთან. აღინიშნა, რომ ეს მდგომარეობები შეიძლება იყოს ლეტალური.

კარდიოტოქსიკურობა, გამოყენება კარდიოლოგიურ პაციენტებში

აღინიშნა, რომ მიოკარდიტი და მიოპერიკარდიტი, რომელსაც თან ახლავს მნიშვნელოვანი პერიკარდიული გამონაჟონი და გულის ტამპონადა, შეიძლება განვითარდეს ციკლოფოსფამიდით თერაპიის დროს, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს მძიმე და ზოგჯერ ლეტალური გულის უკმარისობა.

ჰისტოპათოლოგიურმა გამოკვლევამ აჩვენა ძირითადად ჰემორაგიული მიოკარდიტი. აღინიშნა ჰემოპერიკარდიუმი, რაც გამოწვეული იყო მეორადი ჰემორაგიული მიოკარდიტითა და მიოკარდიუმის ნეკროზით.

გულის მწვავე ტოქსიკურობა დაფიქსირდა ციკლოფოსფამიდის ერთჯერადი 2 მგ/კგ დოზის გამოყენებისას.

სუპრავენტრიკულური არითმიები (წინაგულების ფიბრილაციის და თრთოლვის ჩათვლით), ასევე პარკუჭოვანი არითმიები (მკვეთრი QT გახანგრძლივება პარკუჭოვანი ტაქიარითმიით) დაფიქსირდა პაციენტებში მკურნალობის სქემებით, მათ შორის ციკლოფოსფამიდით ზემოქმედების შემდეგ, სხვა კარდიოტოქსიკურობის არარსებობის შემთხვევაშიც კი.

ციკლოფოსფამიდით გამოწვეული კარდიოტოქსიკურობის რისკი შეიძლება გაიზარდოს შემდეგ შემთხვევებში: ციკლოფოსფამიდის მაღალი დოზების გამოყენების შემდეგ, ხანდაზმულ პაციენტებში გამოყენებისას და პაციენტებში, რომლებმა ადრე ჩაიტარეს სხივური ოთერაპია გულის არეში და/ან ადრე მკურნალობდნენ ან კომბინაციაში მკურნალობდნენ სხვა კარდიოტოქსიკური საშუალებებით. იხ. პარაგრაფი 4.5.

განსაკუთრებული სიფრთხილეა საჭირო პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ კარდიოტოქსიკურობის რისკ-ფაქტორები ან უკვე ჰქონდათ გულის დაავადები.

ფილტვის ტოქსიკურობა

ციკლოფოსფამიდით თერაპიის შემდეგ დაფიქსირდა პნევმონიტი და ფილტვის ფიბროზი. ასევე აღინიშნა ფილტვების ვენო-ოკლუზიური და ფილტვების ტოქსიკურობის სხვა ფორმები.

დაფიქსირდა ფილტვების ტოქსიკურობა, რომელიც იწვევს სუნთქვის უკმარისობას.

მიუხედავად იმისა, რომ ციკლოფოსფამიდით გამოწვეული ფილტვის ტოქსიკურობა ვლინდება დაბალი სიხშირით, დაზარალებულ პაციენტებში პროგნოზი ცუდია.

განსაკუთრებით გვიან დაწყებული პნევმონიტი (დაწყებული ციკლოფოსფამიდით თერაპიის დაწყებიდან 6 თვის შემდეგ), როგორც ჩანს, დაკავშირებულია მაღალ სიკვდილიანობასთან. პნევმონიტი შეიძლება განვითარდეს ციკლოფოსფამიდით მკურნალობიდან წლების შემდეგ.

ფილტვების მწვავე ტოქსიკურობა დაფიქსირდა ციკლოფოსფამიდის ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ.

მეორადი ავთვისებიანი სიმსივნის განვითარება

ყველა ციტოტოქსიკური თერაპიის მსგავსად, ციკლოფოსფამიდით თერაპიას თან ახლავს მეორადი სიმსივნეების და მათი წინამორბედების განვითარების რისკი, გვიანი გართულებების სახით.

გარდა მიელოდისპლაზიური ცვლილებების გაზრდილი რისკისა, რომელიც ნაწილობრივ პროგრესირებს მწვავე ლეიკემიამდე, იზრდება საშარდე სისტემის კიბოს რისკიც. სხვა ავთვისებიანი სიმსივნეები, რომლებიც დაფიქსირდა ციკლოფოსფამიდის გამოყენების შემდეგ ან ციკლოფოსფამიდის გამოყენების პროტოკოლებში, მოიცავს: ლიმფომას, ფარისებრი ჯირკვლის კიბოს და სარკომას.

ზოგიერთ შემთხვევაში, მეორადი ავთვისებიანი წარმონაქმნების განვითარება მოხდა ციკლოფოსფამიდით მკურნალობის შეწყვეტიდან წლების შემდეგ. ასევე, ზემოქმედების შემდეგ დაფიქსირდა ავთვისებიანი წარმონაქმნების განვითარება საშვილოსნოში.

ღვიძლის ვენო-ოკლუზიური დაავადება

ღვიძლის ვენო-ოკლუზიური დაავადება (VOLD) დაფიქსირდა იმ პაციენტებში, რომლებიც ღებულობნენ ციკლოფოსფამიდს.

ციტორედუქციური სქემა ციკლოფოსფამიდით, რომელიც კომბინირებული იყო მთელი სხეულის დასხივებასთან, ბუსულფანთან ან ძვლის ტვინის ტრანსპლანტაციისთვის მოსამზადებელ სხვა საშუალებებთან (იხ. პარაგრაფი 4.5), იდენტიფიცირდა როგორც VOLD-ის განვითარების მნიშვნელოვანი რისკ-ფაქტორი. ციტორედუქციური თერაპიით გამოწვეული ეს კლინიკური სინდრომი, რომელიც ჩვეულებრივ ვლინდება ტრანსპლანტაციიდან 1-2 კვირის შემდეგ, ხასიათდება წონის უეცარი მატებით, მტკივნეული ჰეპატომეგალიით, ასციტით და ჰიპერბილირუბინემიით/სიყვითლით.

თუმცა, აღინიშნა, რომ VOLD შეიძლება განვითარდეს თანდათანობით იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ციკლოფოსფამიდს დიდი ხნის განმავლობაში და დაბალი იმუნოსუპრესიული დოზებით.

ჰეპატორენალური სინდრომი და მულტიორგანული უკმარისობა შეიძლება განვითარდეს, როგორც ღვიძლის ვენო-ოკლუზიური დაავადების გართულება. აღინიშნა, რომ ციკლოფოსფამიდით გამოწვეული ღვიძლის ვენო-ოკლუზიური დაავადება შეიძლება იყოს ლეტალური.

შემდეგი წინასწარ განმწყობი ფაქტორები ზრდის VOLD-ის განვითარების რისკს ციტორედუქციული თერაპიის მაღალი დოზებით გამოყენებისას:

მანამდე არსებული ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა;
წინა სხივური თერაპია მუცლის არეში;
ეფექტურობის დაბალი მაჩვენებელი.
გენოტოქსიკურობა

ციკლოფოსფამიდი ახდენს მუტაგენურ და გენოტოქსიურ ზემოქმედებას როგორც სომატურ უჯრედებზე, ასევე ქალისა და მამაკაცის სასქესო უჯრედებზე. ამიტომ, ციკლოფოსფამიდით მკურნალობის დროს ქალები არ უნდა დაორსულდნენ, ხოლო მამაკაცებმა არ უნდა იყოლიონ შვილები (ჩასახონ ბავშვები).

პაციენტები (კაცები ან ქალები), რომლებიც მკურნალობენ, უნდა დაელოდონ მკურნალობის დასრულებიდან სულ მცირე 6-12 თვეს, სანამ შეეცდებიან ბავშვის ჩასახვას.

ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ციკლოფოსფამიდის ზემოქმედება ოოციტებზე ფოლიკულური განვითარების დროს, ამცირებს იმპლანტაციის მაჩვენებელს და სიცოცხლისუნარიან ორსულობას, ასევე ზრდის მანკების რისკს. ეს ეფექტი გასათვალისწინებელია, თუ განაყოფიერება ან ორსულობა იგეგმება ციკლოფოსფამიდით მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ. მიუხედავად იმისა, რომ ადამიანებში სრულად არ არის შესწავლილი, ფოლიკულის განვითარების ხანგრძლივობა შეიძლება შეადგენდეს 12 თვეზე მეტს.

ამ პერიოდში რეპროდუქციული უნარის მქონე ქალებმა და მამაკაცებმა უნდა გამოიყენონ ჩასახვის საწინააღმდეგო ეფექტური მეთოდები.

ფერტილობისთვის იხ. პარაგრაფი 4.6.

ჭრილობების შეხორცების გართულება

ციკლოფოსფამიდმა შეიძლება ხელი შეუშალოს ჭრილობის ნორმალურ შეხორცებას.

ზომები

ალოპეცია

ციკლოფოსფამიდის გამოყენებისას დაფიქსირდა თმის ცვენა; თმის ცვენა უფრო ხშირია მაღალი დოზების გამოყენებისას.

თმის ცვენა შეიძლება გადაიზარდოს სიმელოტეში.

მკურნალობის შემდეგ, ზოგჯერ მკურნალობის გაგრძელების დროსაც, თმა შეიძლება კვლავ გაიზარდოს, თუნდაც განსხვავებული სტრუქტურით ან ფერით.

გულისრევა და ღებინება

ციკლოფოსფამიდის მიღებამ შეიძლება გამოიწვიოს გულისრევა და ღებინება.

გულისრევისა და ღებინების პრევენციისა და პროფილაქტიკისთვის გასათვალისწინებელია ღებინების საწინააღმდეგო საშუალებების გამოყენების ამჟამინდელი გაიდლაინები.

ალკოჰოლის მიღებამ შეიძლება გაზარდოს ციკლოფოსფამიდით გამოწვეული გულისრევა და ღებინება.

სტომატიტი

ციკლოფოსფამიდის მიღებამ შეიძლება გამოიწვიოს სტომატიტი (პირის ღრუს მუკოზიტი).

სტომატიტის პროფილაქტიკისა და მკურნალობისთვის გასათვალისწინებელია მიმდინარე გაიდლაინები.

პარავენური შეყვანა

ციკლოფოსფამიდის ციტოსტატიკური მოქმედება ძირითადად ვლინდება მისი აქტივაციის შემდეგ, რაც ხდება ღვიძლში. ამიტომ, შემთხვევით ექსტრავასკულარული შეყვანის შედეგად ქსოვილის დაზიანების რისკი დაბალია.

თუ ციკლოფოსფამიდის შეყვანა შემთხვევით მოხდება ინტრავენურად, ინფუზია დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს, უნდა მოხდეს ციკლოფოსფამიდის ექსტრავასკულარული ხსნარის ასპირაცია კანულაში და სხვა შესაბამისი ზომების მიღება.

გამოყენება თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში

თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში, განსაკუთრებით თირკმელების მძიმე უკმარისობის დროს, შეიძლება გაიზარდოს ციკლოფოსფამიდის და მისი მეტაბოლიტების პლაზმური დონეები თირკმლისმიერი ექსკრეციის შემცირების გამო. აღნიშნული გასათვალისწინებელია დოზის განსაზღვრისას ასეთ პაციენტებში, რადგან ამან შეიძლება გამოიწვიოს ტოქსიკურობის გაზრდა (იხ. პარაგრაფი 4.2).

ღვიძლის უკმარისობა

ღვიძლის მძიმე უკმარისობის დროს ციკლოფოსფამიდის აქტივაცია შეიძლება შემცირდეს, რამაც შეიძლება შეამციროს ციკლოფოსფამიდით თერაპიის ეფექტურობა და რაც გასათვალისწინებელია შერჩეულ დოზაზე პასუხის განსაზღვრისას დოზის შერჩევის გზით.

გამოყენება ადრენალექტომიის მქონე პაციენტებში

თირკმელზედა ჯირკვლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში ციტოსტატიკური საშუალებების, მათ შორის ციკლოფოსფამიდის გამოყენებისას, შესაძლოა საჭირო გახდეს კორტიკოიდების ჩანაცვლებით თერაპიის დოზის გაზრდა ციტოტოქსიკური საშუალებების ტოქსიკურობით გამოწვეული სტრესის გამო.

ნატრიუმის შემცველობა

ეს სამკურნალო საშუალება შეიცავს 0.00335 მმოლ ნატრიუმს 1 ტაბლეტში. აღნიშნული გასათვალისწინებელია პაციენტებისთვის, რომლებიც არიან ნატრიუმის კონტროლირებად დიეტაზე.

4.5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

თუ საჭიროა სხვა ნივთიერებებთან ან მკურნალობასთან კომბინირებული ან თანმიმდევრული გამოყენება, რომლებიც აძლიერებენ ტოქსიკური ეფექტების სიხშირეს და სიმძიმეს (ფარმაკოდინამიკური ან ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედების გზით), მაშინ ცალკეული პაციენტები გულდასმით უნდა შეფასდნენ მოსალოდნელი სარგებლისა და რისკის თვალსაზრისით.

პაციენტები, რომლებიც იღებენ ასეთ კომბინირებულ თერაპიას, უნდა იყვნენ საგულდაგულო დაკვირვების ქვეშ ტოქსიკურობის ნიშნების გამოსავლენად, რათა საკმარისი იყოს დრო ინტერვენციისთვის. პაციენტები, რომლებიც იყენებენ ციკლოფოსფამიდის და იმ პრეპარატების კომბინაციას, რომლებიც ამცირებენ პრეპარატის აქტივაციას, უნდა იყვნენ საგულდაგულო დაკვირვების ქვეშ თერაპიული ეფექტურობის შესაძლო შემცირებისა და დოზის კორექტირების აუცილებლობის გამოსავლენად.

ურთიერთქმედებები, რომლებიც ცვლის ციკლოფოსფამიდის და მისი მეტაბოლიტების ფარმაკოკინეტიკას

ციკლოფოსფამიდის შემცირებულმა აქტივაციამ შეიძლება შეცვალოს ციკლოფოსფამიდის თერაპიის ეფექტურობა. ნივთიერებები, რომლებიც ამცირებენ ციკლოფოსფამიდის აქტივაციას, არის შემდეგი:

აპრეპიტანტი;
ბუპროპიონი;
ბუსულფანი: შემცირებული კლირენსი და პრეპარატის ნახევარგამოყოფის პერიოდის გახანგრძლივება დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ციკლოფოსფამიდის მაღალ დოზებს, ბუსულფანით მაღალი დოზების მიღებიდან 24 საათზე ნაკლებ დროში.
ციპროფლოქსაცინი: ნაჩვენებია, რომ ციპროფლოქსაცინმა შეიძლება გამოიწვიოს ძირითადი დაავადების რეციდივი, როდესაც მიიღება ციკლოფოსფამიდით მკურნალობამდე (განსაკუთრებით ძვლის ტვინის ტრანსპლანტაციისთვის მომზადებისას).
ქლორამფენიკოლი;
ფლუკონაზოლი;
იტრაკონაზოლი;
პრასუგრელი;
სულფონამიდები;
თიოტეპა: აღინიშნა, რომ თიოტეპა ძლიერ აინჰიბირებს ციკლოფოსფამიდის ბიოაქტივაციას მაღალი დოზებით ქიმიოთერაპიის სქემებში, რომელთა შეყვანა ხდებოდა ციკლოფოსფამიდის მიღებამდე 1 საათით ადრე.
ნივთიერებები, რომლებიც იწვევენ ციკლოფოსფამიდის ციტოტოქსიკური მეტაბოლიტების კონცენტრაციის ზრდას, შემდეგია:

ალოპურინოლი;
ქლორალჰიდრატი;
ციმეტიდინი;
დისულფირამი;
გლიცერალდეჰიდი;
ღვიძლის და ღვიძლგარე მიკროსომური ფერმენტები ადამიანებში (მაგ. ციტოქრომ P450-ის ფერმენტები): როდესაც ციკლოფოსფამიდთან ერთად გამოიყენება ისეთი ნივთიერებები, როგორიცაა: რიფამპინი, ფენობარბიტალი, კარბამაზეპინი, ფენიტოინი, კრაზანა და კორტიკოსტეროიდები, რომლებიც ცნობილია, რომ ზრდიან ღვიძლისა და ღვიძლგარე მიკროსომური ფერმენტების აქტივობას, უნდა აღინიშნოს, რომ ამ ფერმენტების სტიმულირება შესაძლებელია, თუ ადრე ხდებოდა მათი გამოყენება.
პროტეაზას ინჰიბიტორები: პროტეაზას ინჰიბიტორებთან ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება გაზარდოს ციტოტოქსიკური მეტაბოლიტების კონცენტრაცია. პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ციკლოფოსფამიდს, დოქსორუბიცინს და ეტოპოზიდის პროტოკოლს (CDE), პროტეაზას ინჰიბიტორებზე დაფუძნებული მკურნალობა უკავშირდებოდა უფრო ხშირ ინფექციებს და ნეიტროპენიას, ვიდრე NNRTI-ზე (არანუკლეოზიდის შებრუნებითი ტრანსკრიპტაზას ინჰიბიტორი) დაფუძნებული პროტოკოლები.
ონდანსეტრონი.
აღინიშნა ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება ონდანსეტრონსა და მაღალი დოზების ციკლოფოსფამიდს შორის, რამაც გამოიწვია ციკლოფოსფამიდის AUC-ის (ფართობი მრუდის ქვეშ) მაჩვენებლის შემცირება.

ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედებები და ურთიერთქმედებები, რომლებიც გავლენას ახდენს ციკლოფოსფამიდის გამოყენებაზე უცნობი მექანიზმებით

ციკლოფოსფამიდის მსგავსი ტოქსიკურობის მქონე სხვა საშუალებებთან ერთდროულმა ან თანმიმდევრულმა გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს კომბინირებული (გაძლიერებული) ტოქსიკური ეფექტები.

ნივთიერებები, რომლებიც ციკლოფოსფამიდთან ერთად გამოყენებისას იწვევენ ჰემატოტოქსიკურობის გაზრდას და/ან იმუნოსუპრესიას, შემდეგია:

ანგიოტენზი-გარდამქმნელი ფერმენტის (აგფ) ინჰიბიტორები: აგფ ინჰიბიტორებს შეუძლიათ ლეიკოპენიის გამოწვევა.
ნატალიზუმაბი;
პაკლიტაქსელი: დაფიქსირდა ჰემატოტოქსიკურობის მომატება, პაკლიტაქსელის ინფუზიის შემდეგ ციკლოფოსფამიდის შეყვანისას.
თიაზიდური ჯგუფის დიურეზული საშუალებები;
ზიდოვუდინი;
კლოზაპინი.
ნივთიერებები, რომლებიც იწვევენ კარდიოტოქსიკურობის გაზრდას ციკლოფოსფამიდთან ერთდროული გამოყენებისას, შემდეგია:

ანტრაციკლინები;
ციტარაბინი;
პენტოსტატინი;
სხივური თერაპიის გამოყენება გულის არეში;
ტრასტუზუმაბი.
ნივთიერებები, რომლებიც იწვევენ ფილტვების ტოქსიკურობის გაზრდას ციკლოფოსფამიდთან ერთად მიღებისას, შემდეგია:

ამიოდარონი;
G-CSF (გრანულოციტების კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორი), GM-CSF (გრანულოციტების მაკროფაგების კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორი): დაფიქსირდა ფილტვების ტოქსიკურობის გაზრდის შემთხვევები, როდესაც G-CSF ან GM-CSF გამოიყენებოდა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ციტოტოქსიკური ქიმიოთერაპიით, მათ შორის ციკლოფოსფამიდით.
ნივთიერებები, რომლებიც იწვევენ ნეფროტოქსიკურობის გაზრდას ციკლოფოსფამიდთან ერთად მიღებისას, შემდეგია:

ამფოტერიცინი B;
ინდომეტაცინი: დაფიქსირდა წყლის მწვავე ინტოქსიკაცია ინდომეტაცინთან ერთდროული გამოყენებისას.
სხვა ნივთიერებები, რომლებიც იწვევენ მომატებულ ტოქსიკურობას ციკლოფოსფამიდთან ერთად მიღებისას, შემდეგია:

აზათიოპრინი: ჰეპატოტოქსიკურობის (ღვიძლის ნეკროზი) გაზრდილი რისკი.
ბუსულფანი: აღინიშნა ღვიძლის ვენო-ოკლუზიური დაავადების და მუკოზიტის სიხშირის ზრდა.
პროტეაზას ინჰიბიტორები: აღინიშნა მუკოზიტის სიხშირის ზრდა.
სხვა ურთიერთქმედება

ალკოჰოლი.
სიმსივნის საწინააღმდეგო მოქმედების შემცირება დაფიქსირდა, როდესაც ეთანოლი (ალკოჰოლი) პერორალურად გამოიყენებოდა ციკლოფოსფამიდის დაბალ დოზებთან ერთად სიმსივნური წარმონაქმნების მქონე ექსპერიმენტულ ცხოველებში.

ზოგიერთ პაციენტში ალკოჰოლმა შეიძლება გაზარდოს ციკლოფოსფამიდით გამოწვეული ღებინება და გულისრევა.

ეტანერცეპტი;
ვეგენერის გრანულომატოზის მქონე პაციენტებში, არაკანისმიერი მყარი ავთვისებიანი სიმსივნეების სიხშირე გაიზარდა ეტანერცეპტის დამატებით მკურნალობის სტანდარტულ პროტოკოლებში, რომელიც მოიცავს ციკლოფოსფამიდსაც.

მეტრონიდაზოლი;
მწვავე ენცეფალოპათია დაფიქსირდა პაციენტში, რომელიც იღებდა მეტრონიდაზოლს ციკლოფოსფამიდთან ერთად. მიზეზობრივი კავშირი არ არის ნათელი.

ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევაში, ციკლოფოსფამიდის და მეტრონიდაზოლის ერთდროულმა გამოყენებამ გამოიწვია ციკლოფოსფამიდის ტოქსიკურობის ზრდა.

ტამოქსიფენი;
ციკლოფოსფამიდის და ტამოქსიფენის ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება გაზარდოს თრომბოემბოლიური გართულებების რისკი.

ურთიერთქმედებები, რომელიც ცვლის სხვა თანმხლები პრეპარატების ფარმაკოკინეტიკას და/ან ეფექტს

ბუპროპიონი;
ციკლოფოსფამიდის მეტაბოლიზმმა CYP2B6-ით შეიძლება გავლენა იქონიოს ბუპროპიონის მეტაბოლიზმზე.

კუმარინები;
ვარფარინის ეფექტის გაზრდა ან შემცირება აღინიშნა პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ციკლოფოსფამიდს ვარფარინთან ერთად.

ციკლოსპორინი;
პაციენტებს, რომლებიც იღებდნენ ციკლოსპორინს ციკლოფოსფამიდთან ერთად, აღენიშნებოდათ ციკლოსპორინის დაბალი შრატისმიერი კონცენტრაცია მათთან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ მარტო ციკლოსპორინს. ამ ურთიერთქმედებამ შეიძლება გამოიწვიოს graft-versus-host (ტრანსპლანტანტი მასპინძლის წინააღმდეგ) დაავადების სიხშირის ზრდა.

მადეპოლარიზებელი მიორელაქსანტები;
ციკლოფოსფამიდით თერაპია მნიშვნელოვნად და სამუდამოდ აინჰიბირებს ქოლინესტერაზას აქტივობას. გახანგრძლივებული აპნოე შეიძლება აღინიშნოს პაციენტებში, რომლებიც იღებენ მადეპოლარიზებელ მიორელაქსანტს (მაგ. სუქცინილქოლინს) ციკლოფოსფამიდთან ერთად. პაციენტებმა, რომლებსაც უნდა გაუკეთდეთ ზოგად ანესთეზია, თუ გამოიყენეს ციკლოფოსფამიდი ბოლო 10 დღის განმავლობაში, ამის შესახებ უნდა გააფრთხილონ ანესთეზიოლოგი.

დიგოქსინი, ბეტა-აცეტილ დიგოქსინი;
აღინიშნა, რომ ციტოტოქსიკურმა თერაპიამ შეიძლება დაარღვიოს დიგოქსინის და ბეტა-აცეტილ დიგოქსინის ტაბლეტების ნაწლავური შეწოვა.

ვაქცინები;
მოსალოდნელია, რომ ციკლოფოსფამიდის იმუნოსუპრესიული ეფექტი შეამცირებს რეაქციას ვაქცინებზე. ცოცხალი ვაქცინების გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს ვაქცინასთან დაკავშირებული ინფექციები.

ვერაპამილი;
აღინიშნა, რომ ციტოტოქსიკური თერაპია არღვევს პერორალურად მიღებული ვერაპამილის ნაწლავურ შეწოვას.

ორსულობა და ლაქტაცია
ზოგადი რეკომენდაციები

ორსულობის კატეგორია: D.

ციკლოფოსფამიდს აქვს მავნე ფარმაკოლოგიური მოქმედება ორსულობაზე და/ან ნაყოფზე/ახალშობილზე.

ვინაიდან ენდოქსანის უსაფრთხოდ გამოყენება არ დადასტურებულა ორსულ ქალებში, თავიდან უნდა იქნას აცილებული მისი გამოყენება ორსულობის დროს; მისი გამოყენება უნდა მოხდეს მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ სარგებელი ამართლებს ნაყოფისთვის შესაძლო რისკს.

რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალები/ ჩასახვის კონტროლი (კონტრაცეფცია)

ციკლოფოსფამიდი უკუნაჩვენებია ორსულობის დროს (იხ. პარაგრაფი 4.3).

პაციენტები (კაცები ან ქალები), რომლებიც მკურნალობენ ციკლოფოსფამიდით, უნდა დაელოდონ მკურნალობის დასრულებიდან სულ მცირე 6-12 თვეს, სანამ შეეცდებიან ბავშვის ჩასახვას.

რეკომენდებულია, რომ რეპროდუქციული უნარის მქონე ქალებმა და მამაკაცებმა გამოიყენონ ეფექტური კონტრაცეფცია პრეპარატის გამოყენებისას და პრეპარატის გამოყენებიდან 6-12 თვის განმავლობაში.

ორსულობის პერიოდი

ციკლოფოსფამიდი უკუნაჩვენებია ორსულობის დროს (იხ. პარაგრაფი 4.3).

ციკლოფოსფამიდი კვეთს პლაცენტას. ციკლოფოსფამიდით თერაპიას აქვს გენოტოქსიკური ეფექტი და იწვევს საფრთხეს ნაყოფისთვის ორსულ ქალზე დანიშვნისას. პაციენტები (კაცები ან ქალები), რომლებიც მკურნალობენ ციკლოფოსფამიდით, უნდა დაელოდონ მკურნალობის დასრულებიდან სულ მცირე 6-12 თვეს, სანამ შეეცდებიან ბავშვის ჩასახვას.

მანკები დაფიქსირდა იმ ბავშვებში, რომელთა დედებიც იყენებდნენ ციკლოფოსფამიდს ორსულობის პირველ ტრიმესტრში. თუმცა, არსებობს მონაცემები, სადაც მითითებულია, რომ მანკები არ დაფიქსირებულა იმ დედების ჩვილებში, რომლებიც იყენებდნენ ციკლოფოსფამიდს ორსულობის პირველ ტრიმესტრში.

ციკლოფოსფამიდის ზემოქმედება საშვილოსნოზე იწვევს: აბორტს, ნაყოფის ზრდის შეფერხებას და ფეტოტოქსიკურ ეფექტებს, მათ შორის ახალშობილთა ლეიკოპენიას, ანემიას, პანციტოპენიას, ძვლის ტვინის მძიმე ჰიპოპლაზიას და გასტროენტერიტს.

ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ციკლოფოსფამიდით მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ წარუმატებელი დაორსულების და მანკების გაზრდილი რისკი ნარჩუნდება, სანამ ოოციტები/ფოლიკულები განიცდიან ციკლოფოსფამიდის ზემოქმედებას მათი მომწიფების ნებისმიერ დროს (იხ. პარაგრაფი 4.4, გენოტოქსიკურობა).

თუ ციკლოფოსფამიდი გამოიყენებოდა ორსულობის დროს ან თუ პაციენტი დაორსულდა ამ პრეპარატის მიღებისას ან ამ პრეპარატის მიღების შემდეგ (იხ. პარაგრაფი 4.4, გენოტოქსიკურობა), პაციენტს უნდა ეცნობოს ნაყოფისთვის შესაძლო ზიანის შესახებ, რომელიც გამოწვეულია პრეპარატით.

ლაქტაციის პერიოდი

ციკლოფოსფამიდი გამოიყოფა დედის რძეში. ნეიტროპენია, თრომბოციტოპენია, ჰემოგლობინის დონის შემცირება და დიარეა დაფიქსირდა მეძუძური დედების ახალშობილებში ციკლოფოსფამიდის მიღებისას. ციკლოფოსფამიდის მიღებისას დედებმა არ უნდა კვებონ ჩვილები ძუძუთი.

რეპროდუქციული უნარი/ფერტილობა

ციკლოფოსფამიდი ურთიერთქმედებს ოოგენეზთან და სპერმატოგენეზთან. მას შეუძლია გამოიწვიოს სტერილობა ორივე სქესში.

სტერილობის განვითარება დამოკიდებულია ციკლოფოსფამიდის დოზაზე, მკურნალობის ხანგრძლივობაზე და გონადების მდგომარეობაზე მკურნალობის დროს.

ზოგიერთ პაციენტში ციკლოფოსფამიდის გამო სტერილობა შეიძლება შეუქცევადი იყოს.

ამ პერიოდში რეპროდუქციული უნრის მქონე ქალებმა და მამაკაცებმა უნდა გამოიყენონ ჩასახვის საწინააღმდეგო ეფექტური მეთოდები.

მდედრობითი სქესის პაციენტები

ქალების მნიშვნელოვან ნაწილს, რომლებიც მკურნალობენ ციკლოფოსფამიდით, აწეხებს გარდამავალი ან მუდმივი ამენორეა, ესტროგენის დონის დაქვეითებით და გონადოტროპინების დონის მომატებით.

განსაკუთრებით ხანდაზმული ასაკის ქალებში, ამენორეა შეიძლება იყოს მუდმივი.

ოლიგომენორეა, ასევე აღინიშნა ციკლოფოსფამიდით თერაპიასას.

პრეპუბერტატულ პერიოდში მყოფ გოგონებში, რომლებიც მკურნალობენ ციკლოფოსფამიდით, მეორადი სქესობრივი მახასიათებლები ჩვეულებრივ ვითარდება და მენსტრუაცია ხდება რეგულარული.

გოგონებს, რომლებიც მკურნალობენ ციკლოფოსფამიდით პრეპუბერტატულ პერიოდში, ჩვეულებრივ შეუძლიათ დაორსულება, როდესაც გახდებიან ზრდასრულები.

ნაადრევი მენოპაუზის რისკი (მენსტრუაციის შეწყვეტა 40 წლამდე) იზრდება გოგონებში, რომლებიც იღებენ ციკლოფოსფამიდს და რომელთა საკვერცხის ფუნქციები ნორმალური რჩება თერაპიის დასრულების შემდეგ.

მამრობითი სქესის პაციენტები

მამაკაცებს, რომლებსაც მკურნალობენ ციკლოფოსფამიდით, შეიძლება განუვითარდეთ ოლიგოსპერმია ან აზოოსპერმია გონადოტროპინის დონის მომატებით (ტესტოსტერონის ნორმალური სეკრეცია).

ამ პაციენტებში, როგორც წესი, არ აღინიშნება სქესობრივი პოტენციის და ლიბიდოს დაქვეითება.

პრეპუბერტატულ პერიოდში მყოფ ბიჭებში, რომლებიც მკურნალობენ ციკლოფოსფამიდით, მეორადი სქესობრივი მახასიათებლები ჩვეულებრივ ვითარდება ნორმალურად, მაგრამ შეიძლება განვითარდეს ოლიგოსპერმია ან აზოოსპერმია.

შეიძლება აღინიშნოს სათესლე ჯირკვლის ატროფიის გარკვეული ხარისხი.

აზოოსპერმია, რომელიც დაკავშირებულია ციკლოფოსფამიდით თერაპიასთან, შეიძლება შექცევადი იყოს ზოგიერთ პაციენტში, მკურნალობის შეწყვეტიდან წლების შემდეგაც კი.

ზეგავლენა სატრანსპორტო საშუალებების მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე
გვერდითი მოვლენები შეიძლება განვითარდეს პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ ციკლოფოსფამიდით, რამაც შეიძლება გავლენა იქონიოს სატრანსპორტო საშუალების მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე, მათ შორის, მაგალითად: თავბრუსხვევა/ძილიანობა, ბუნდოვანი მხედველობა და მხედველობის დარღვევა. თითოეული პაციენტისთვის ინდივიდუალურად უნდა გადაწყდეს, შეიძლება თუ არა სატრანსპორტო საშუალების მართვა და მექანიზმებთან მუშაობა.

გვერდითი მოვლენები
სიხშირე განისაზღვრება შემდეგი კრიტერიუმებით: ძალიან ხშირი (≥1/10); ხშირი (≥1/100 - <1/10); არახშირი (≥1/1000 - <1/100); იშვიათი (≥1/10 000 - <1/1000); ძალიან იშვიათი (<1/10 000), უცნობი (არ შეიძლება შეფასდეს არსებული მონაცემებით).

ინფექციები და ინვაზიები

ხშირი: ინფექციები1;

არახშირი: პნევმონია2, სეფსისი1;

უცნობი: სეპტიკური შოკი.

კეთილთვისებიანი და ავთვისებიანი ახალწარმონაქმნები (მათ შორის კისტები და პოლიპები)

იშვიათი: მწვავე ლეიკემია3, მიელოდისპლაზიური სინდრომი, მეორადი სიმსივნეები, შარდის ბუშტის კიბო;

უცნობი: სიმსივნური ლიზისის სინდრომი.

დარღვევები სისხლის და ლიმფური სისტემის მხრივ

ძალიან ხშირი: მიელოსუპრესია4, ჰემოლიზურ-ურემიული სინდრომი;

ძალიან იშვიათი: დისემინირებული სისხლძარღვშიდა კოაგულაცია;

უცნობი: ლიმფოპენია.

დარღვევები იმუნური სისტემის მხრივ

ძალიან ხშირი: იმუნოსუპრესია;

არახშირი: ანაფილაქსიური/ანაფილაქტოიდური რეაქციები;

ძალიან იშვიათი: მომატებული მგრძნობელობის რეაქციები.

ენდოკრინული დარღვევები

იშვიათი: SIADH (შეუსაბამო ანტიდიურეზული ჰორმონის სინდრომი).

დარღვევები ნივთიერებათა ცვლის და კვების მხრივ

არახშირი: ანორექსია;

იშვიათი: დეჰიდრატაცია;

ძალიან იშვიათი: ​​ჰიპონატრიემია, წყლის შეკავება;

უცნობი: სისხლში შაქრის დონის ცვლილებები (მატება ან შემცირება).

ფსიქიკური დარღვევები

ძალიან იშვიათი: დაბნეულობა.

დარღვევები ნერვული სისტემის მხრივ

იშვიათი: ​​თავბრუსხვევა/ძილიანობა;

ძალიან იშვიათი: ​​კრუნჩხვები;

უცნობია: ნეიროტოქსიკურობა5, ენცეფალოპათია

დარღვევები მხედველობის ორგანოების მხრივ

იშვიათი: მხედველობის დარღვევა;

ძალიან იშვიათი: ​​კონიუნქტივიტი, თვალის შეშუპება;

უცნობი: გაზრდილი ცრემლის სეკრეცია.

დარღვევები სმენის ორგანოების მხრივ

უცნობი: სიყრუე, ტინიტუსი.

დარღვევები გულის მხრივ

პარკუჭოვანი ფიბრილაცია, პარკუჭოვანი ტაქიკარდია, კარდიოგენური შოკი, პერიკარდიული გამონაჟონი, მიოკარდიუმის ინფარქტი, გულის უკმარისობა, კარდიომიოპათია, მიოკარდიტი, პერიკარდიტი, ელექტროკარდიოგრაფიულად QT-ის გახანგრძლივება, არითმიები6;

დარღვევები სისხლძარღვების მხრივ

არახშირი: სახის და კისრის სიწითლე (სისხლის მოწოლა);

უცნობი: ფილტვის ემბოლია, ვენური თრომბოზი, ვასკულიტი, პერიფერიული იშემია.

დარღვევები სასუნთქი სისტემის, გულ-მკერდის ორგანოების და შუასაყრის მხრივ

უცნობი: ფილტვების ვენო-ოკლუზიური დაავადება, მწვავე რესპირატორული დისტრეს-სინდრომი (ARDS), ფილტვის ინტერსტიციუrი დაავადება7, ფილტვის ჰიპერტენზია, ფილტვის შეშუპება, ბრონქოსპაზმი, ქოშინი, ჰიპოქსია, ხველა, ცხვირის დახშობა, რინორეა, ოროფარინგეალური ტკივილი.

დარღვევები კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ

ძალიან იშვიათი: ​​ჰემორაგიული ენტეროკოლიტი, მწვავე პანკრეატიტი, ლორწოვანი გარსის წყლული, სტომატიტი, დიარეა, ღებინება, ყაბზობა, გულისრევა;

უცნობი: სისხლდენა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან, კოლიტი, ენტერიტი, ბრმა ნაწლავის ანთება, მუცლის ტკივილი, ყურის მიმდებარე ჯირკვლის ანთება.

დარღვევები ღვიძლის და ნაღვლის გამომყოფი გზების მხრივ

ხშირი: ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა;

უცნობი: ღვიძლის ვენო-ოკლუზიური დაავადება, ჰეპატიტი, ქოლესტაზი, ჰეპატოტოქსიკურობა8.

დარღვევები კანის და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ

ძალიან ხშირი: ალოპეცია;

იშვიათი: გამონაყარი, დერმატიტი, ხელისგულების, ფრჩხილების და ტერფების გაუფერულება;

ძალიან იშვიათი: ​​ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი, სტივენს-ჯონსონის სინდრომი;

უცნობი: მულტიფორმული ერითემა, პალმარ-პლანტარული ერითროდიზესთეზია, დასხივებით გამოწვეული დერმატიტი, დასხივებული მოდამოს ერითემა, ქავილი (ანთებითი ქავილის ჩათვლით), ერითემა, ჭინჭრის ციება, ბუშტუკები, სახის შეშუპება, ჰიპერჰიდროზი.

დარღვევები საყრდენ-მამოძრავებელი სისტემის და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ

უცნობი: რაბდომიოლიზი, სკლეროდერმია, კუნთების სპაზმი, მიალგია, ართრალგია.

დარღვევები თირკმლის და შარდგამომყოფი გზების მხრივ

ძალიან ხშირი: ცისტიტი, მიკროჰემატურია;

ხშირი: ჰემორაგიული ცისტიტი, მაკროჰემატურია;

ძალიან იშვიათი: ​​სუბურეთრალური სისხლდენა, შარდის ბუშტის კედლის შეშუპება, ინტერსტიციული ანთება, შარდი ბუშტის ფიბროზი და სკლეროზი, თირკმლის უკმარისობა, კრეატინინის დონის მომატება სისხლში.

უცნობი: თირკმლის მილაკოვანი ნეკროზი, თირკმლის მილაკოვანი დარღვევები, ტოქსიკური ნეფროპათია, ჰემორაგიული ურეთრიტი, წყლულოვანი ცისტიტი, შარდის ბუშტის კონტრაქტურა, ნეფროგენული შაქრიანი დიაბეტი, შარდის ბუშტის ატიპიური ეპითელური უჯრედები შარდსასქესო სისტემაში, სისხლის შარდოვანას აზოტის (BUN) მომატება.

ორსულობა, მშობიარობის შემდგომი მდგომარეობა და პერინატალური დაავადებები

უცნობი: ნაადრევი მშობიარობა.

დარღვევები რეპროდუქციული ორგანოების და სარძევე ჯირკვლების მხრივ

ხშირი: სპერმატოგენეზის დარღვევა;

არახშირი: ოვულაციის დარღვევა;

იშვიათი: ამენორეა9, აზოოსპერმია9, ოლიგოსპერმია9;

უცნობი: უნაყოფობა, საკვერცხის უკმარისობა, ოლიგომენორეა, სათესლე ჯირკვლის ატროფია, სისხლში ესტროგენის დონის შემცირება, სისხლში გონადოტროპინების დონის მომატება.

თანდაყოლილი და მემკვიდრეობითი/გენეტიკური დაავადებები

უცნობი: საშვილოსნოსშიდა სიკვდილი, ნაყოფის მანკები, ნაყოფის ზრდის შეფერხება, ნაყოფის ტოქსიკურობა (მიელოსუპრესიის/გასტროენტერიტის ჩათვლით).

ზოგადი დარღვევები და დარღვევები შეყვანის ადგილას

ძალიან ხშირი: ცხელება;

ხშირი: ასთენია, ლორწოვანი გარსის ანთება;

იშვიათი: ტკივილი გულმკერდის არეში;

ძალიან იშვიათი: ​​თავის ტკივილი;

უცნობი: რეაქციები ინფუზიის/ინექციის ადგილზე10, მულტიორგანული უკმარისობა, შეშუპება, გრიპის მსგავსი დაავადება, ზოგადი ფიზიკური მდგომარეობის გაუარესება.

კვლევები

უცნობი: სისხლის ლაქტატ-ჰიდროგენაზას მომატენა, C-რეაქტიული ცილის (CRP) მომატება.

1 სხვა ბაქტერიული, სოკოვანი, ვირუსული, პროტოზოული, პარაზიტული და ვირუსული ჰეპატიტების, ტუბერკულოზის, JC ვირუსული ინფექციების რეაქტივაციის ჩათვლით, პროგრესირებადი მულტიფოკალური ლეიკოენცეფალოპათიით (მათ შორის ლეტალური შემთხვევები) და ლატენტური ინფექციებით, მათ შორის Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides.

2 მათ შორის ლეტალური შედეგით.

3 მწვავე მიელოიდური ლეიკემია, მწვავე პრომიელოციტური ლეიკემიის ჩათვლით.

4 კლინიკურად ვლინდება ძვლის ტვინის უკმარისობით, პანციტოპენიით, ნეიტროპენიით, აგრანულოციტოზით, გრანულოციტოპენიით, თრომბოციტოპენიით (სისხლდენის გართულებებით), ლეიკოპენიით, ანემიით.

5 კლინიკურად ვლინდება როგორც, შექცევადი უკანა ლეიკოენცეფალოპათიის სინდრომი, მიელოპათია, პერიფერიული ნეიროპათია, პოლინეიროპათია, ნევრალგია, დიზესთეზია, ჰიპოესთეზია, პარესთეზია, ტრემორი, დისგევზია, ჰიპოგევზია, ვლინდება პაროსმიის სახით.

6 კლინიკურად ვლინდება, როგორც წინაგულების ფიბრილაცია, სუპრავენტრიკულური არითმია, პარკუჭოვანი არითმია, ბრადიკარდია, ტაქიკარდია, პალპიტაცია.

7 კლინიკურად ვლინდება ფილტვის ფიბროზით, ობლიტერაციული ბრონქიოლიტით, ორგანიზებული პნევმონიით, ალერგიული ალვეოლიტით, პნევმონიტით.

8 კლინიკურად ვლინდება ღვიძლის უკმარისობით, ღვიძლის ენცეფალოპათიით, ასციტით, ჰეპატომეგალიით, სიყვითლით, სისხლში ბილირუბინის და ღვიძლისმიერი ფერმენტების (ასპარტატ ამინოტრანსფერაზა, ალანინ ამინოტრანსფერაზა, ტუტე ფოსფატაზა, გამა-გლუტამილ ტრანსფერაზა) დონის მომატებით.

9 მუდმივი (ჯიუტი).

10 კლინიკურად ვლინდება თრომბოზით, ნეკროზით, ფლებიტით, ანთებით, ტკივილით, შეშუპებით, ერითემით.

შეტყობინება საეჭვო გვერდითი მოვლენების შესახებ

ძალიან მნიშვნელოვანია სამკურნალო საშუალების საეჭვო გვერდითი მოვლენების შესახებ შეტყობინება პოსტ-მარკეტინგულ პერიოდში, რაც იძლევა სამკურნალო პრეპარატის სარგებელი/რისკის თანაფარდობის უწყვეტი მონიტორინგის საშუალებას. მედიცინის მუშაკებმა უნდა შეატყობინონ ნებისმიერი საეჭვი გვერდითი მოვლენების შესახებ თურქეთის ფარმაკოზედამხედველობის ცენტრს (TÜFAM) (www.titck.gov.tr; ელ. ფოსტა: tufam@titck.gov.tr; ტელ: 0 800 314 00 08; ფაქსი: 0 312 218 35 99).

დოზის გადაჭარბება და მისი მკურნალობა
დოზის გადაჭარბების სერიოზული შედეგები მოიცავს: დოზასთან დაკავშირებული ტოქსიკურობის კლინიკურ გამოვლინებებს, როგორიცაა: მიელოსუპრესია, უროტოქსიკურობა, კარდიოტოქსიკურობა (გულის უკმარისობის ჩათვლით), ღვიძლის ვენო-ოკლუზიური დაავადება და სტომატიტი. იხ. პარაგრაფი 4.4.

დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში საჭიროა პაციენტის მონიტორინგი ტოქსიკურობის ნიშნებზე, განსაკუთრებით ჰემატოლოგიურ ტოქსიკურობაზე.

ციკლოფოსფამიდის სპეციფიკური ანტიდოტი არ არსებობს.

ციკლოფოსფამიდი და მისი მეტაბოლიტები დიალიზებადია. დიალიზი შეიძლება ჩატარდეს ადრეულ ეტაპზე პაციენტებში, რომლებმაც მიიღეს დოზა გადაჭარბებით, განსაკუთრებით თუ მათ აქვთ თირკმლის უკმარისობა.

დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში უნდა ჩატარდეს დამხმარე თერაპია, მათ შორის შესაბამისი მკურნალობა ინფექციისთვის, მიელოსუპრესიისთვის ან დოზის გადაჭარბებასთან დაკავშირებული სხვა ტოქსიკურობისთვის.

ცისტიტის პროფილაქტიკა მესნასთან ერთად შეიძლება სასარგებლო იყოს ციკლოფოსფამიდის ჭარბი დოზის უროტოქსიკური ეფექტების პრევენციისა ან პროფილაქტიკისთვის.

ფარმაკოლოგიური მახასიათებლები
5.1 ფარმაკოდინამიკური მახასიათებლები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: აზოტოვანი იპრიტის ანალოგები.

ათქ კოდი: L01AA

ციკლოფოსფამიდს აქვს ციტოსტატიკური მოქმედება სიმსივნის მრავალ ტიპზე. ციკლოფოსფამიდის აქტიური მეტაბოლიტებია მაალკილირებელი საშუალებები, რომლებსაც გადააქვთ ალკილის ჯგუფები დნმ-ში უჯრედების გაყოფის ფაზის დროს, რითაც აფერხებენ დნმ-ის ნორმალურ სინთეზს.

5.2 ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები

ზოგადი მახასიათებლები

ციკლოფოსფამიდი არის პროწამალი, რომელიც მეტაბოლიზდება ღვიძლში მაალკირირებელ მეტაბოლიტებად.

შეწოვაციკლოფოსფამიდი თითქმის მთლიანად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან. საშუალო ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს 4-8 საათს როგორც პერორალური, ასევე პარენტერალური მიღებისას.

განაწილება  ერთჯერადი ინტრავენური შეყვანის შემდეგ მისი მეტაბოლიტების პლაზმური კონცენტრაცია მაქსიმუმს აღწევს 4-6 საათში.

მიუხედავად იმისა, რომ ძირითადი ნივთიერება, ციკლოფოსფამიდი, სუსტად უკავშირდება პლაზმურ ცილებს, მისი აქტიური მეტაბოლიტები მნიშვნელოვნი ხარისხით უკავშირდება პლაზმურ ცილებს. მისი განაწილება ხდება ფართოდ. იგი კვეთს ჰემატოენცეფალურ ბარიერს, პლაცენტასა და ასციტურ სითხეებს.

ბიოგარდაქმნა

იგი მეტაბოლიზდება ღვიძლის ფერმენტებით მის აქტიურ მეტაბოლიტებამდე. გამოყოფა მეტაბოლიტების გამოყოფა ხდება თირკმლისმიერი გზით.

5.3. უსაფრთხოების პრეკლინიკური მონაცემები

სხვა პრეკლინიკური მონაცემები ხელმისაწვდომი არ არის, წინამდებარე პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამების სხვა პარაგრაფებში მითითებული მონაცემების გარდა.

ფარმაცევტული მახასიათებლები
6.1. დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი

ტაბლეტი

სიმინდის სახამებელი;
ლაქტოზას მონოჰიდრატი;
კალციუმის წყალბადოფოსფატის დიჰიდრატი;
ტალკი;
მაგნიუმის სტეარატი;
ჟელატინი;
გლიცერინი (85%).
გარსი

საქაროზა;
ტიტანის დიოქსიდი;
კალციუმის კარბონატი;
ტალკი;
მაკროგოლი 35000;
კოლოიდური უწყლო სილიციუმი;
პოლივიდონი;
ნატრიუმის კარბოქსიმეთილცელულოზა;
პოლისორბატი 20
მონტან-გლიკოლის ცვილი.

6.2. შეუთავსებლობა

არ არის ცნობილი შეუთავსებლობა.

6.3. ვარგისიანობის ვადა

ენდოქსანის 50 მგ შემოგარსული ტაბლეტის შენახვის ვადაა 36 თვე.

6.4. განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები შენახვისას

ინახება ოთახის ტემპერატურაზე (25°C-ზე ქვემოთ).

ინახება ორიგინალი შეფუთვით.

6.5. შეფუთვის ტიპი და შემცველობა

თითოეულ კოლოფში მოთავსებულია 3 ან 5 პვქ/ალუმინის ბლისტერი, რომეთაგან თითოეული შეიცავს 10 შემოგარსულ ტაბლეტს.

6.6. ადამიანის გამოყენებისთვის განკუთვნილი სამკურნალო საშუალების ნარჩენების განადგურება და სხვა სპეციალური ღონისძიებები

ციკლოფოსფამიდი არის ციტოტოქსიკური საშუალება. მისი გამოყენებისას დაცული უნდა იყოს ციტოტოქსიკური საშუალებების უსაფრთხო გამოყენების შესახებ არსებული გაიდლაინები.

ვინაიდან ტაბლეტები შემოგარსულია, ამიტომ პროცედურების ჩამტარებელს უშუალო კონტაქტი არ აქვს მოქმედ ნივთიერებასთან. არ შეიძლება შემოგარსული ტაბლეტების გატეხვა ან დაქუცმაცება, რადგან მომხმარებლის გარდა სხვა ადამიანებმა არ განიცადონ მოქმედი ნივთიერების ზემოქმედება. გამოყენებისას პროცედურები არ უნდა ჩაატარონ ორსულმა ან მეძუძურმა ქალებმა.

გამოუყენებელი პრეპარატები ან ნარჩენები უნდა განადგურდეს „სამედიცინო ნარჩენების კონტროლის წესების“ და „შეფუთვისა და შეფუთვის ნარჩენების კონტროლის წესების“ შესაბამისად.