Tarceva - ტარცევა 100მგ 30 ტაბლეტი-S

მოკლე ინფორმაცია პრეპარატის შესახებ

სამკურნალო საშუალების დასახელება
TARCEVA 100 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი

ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა
აქტიური ნივთიერება: ერთი შემოგარსული ტაბლეტი შეიცავს 109,29 მგ ერლოტინიბის ჰიდროქლორიდს, რაც ექვივალენტურია 100 მგ ერლოტინიბის.

დამხმარე ნივთიერებები

ლაქტოზას მონოჰიდრატი 69,21 მგ (მიიღება ძროხის რძიდან)

ნატრიუმის სახამებლის გლიკოლატი 24,00 მგ

ნატრიუმის ლაურილსულფატი 3.00 მგ

იხილეთ თავი 6.1 დამხმარე ნივთიერებები.

ფარმაცევტული ფორმა
აპკით დაფარული ტაბლეტი.

გაყიდვაშია მოყვითალო-თეთრი, მრგვალი, ორმხრივ ამოზნექილი ტაბლეტების სახით, ერთ მხარეს ამოტვიფრული "T 100".

კლინიკური მახასიათებლები
4.1. თერაპიული ჩვენებები

ფილტვის არაწვრილუჯრედული კიბო (NSCLC)

ტარცევა გამოიყენება ფილტვის მეტასტაზური არაბრტყელუჯრედული არაწვრილუჯრედული კიბოს მქონე პაციენტების პირველი რიგის მკურნალობაში, რომელთა ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორის (EGFR) გენის ეგზონ 19 წაშლა და/ან ეგზონი 21(L858R) მუტაცია ნაჩვენებია აკრედიტებულ ლაბორატორიაში. და არასკვამური მუტაციითა და დელეციით ზემოთ აღწერილი. ნაჩვენებია ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს მქონე პაციენტების მეორე რიგის სამკურნალოდ გამოსაყენებლად ერთი ხაზის ქიმიოთერაპიის პროგრესირებამდე.

4.2. დოზირება და მიღების წესი

დოზირება/მიღების სიხშირე და ხანგრძლივობა

ტარცევას თერაპია უნდა დაიწყოს ექიმის მიერ, რომელიც გამოცდილია კიბოს საწინააღმდეგო თერაპიის გამოყენებაში. თუ ექიმის მიერ სხვა რამ არ არის რეკომენდებული;

სტანდარტული დოზა

არაწვრილუჯრედული ფილტვის კიბო

პაციენტები შორსწასული ან მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯერდული კიბოთი (NSCLC), რომლებიც არ იღებენ პირველი რიგის ქიმიოთერაპიას

EGFR მუტაციის ტესტირება უნდა ჩატარდეს პაციენტებში ტარცევას თერაპიის დაწყებამდე.

ტარცევას რეკომენდებული სადღეღამისო დოზაა 150 მგ, რომელიც მიიღება ჭამამდე ერთი საათით ადრე ან მინიმუმ ორი საათის შემდეგ.

მიღების წესი

მიიღება პერორალურად.

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

როდესაც საჭიროა დოზის კორექცია, რეკომენდებულია დოზის შემცირება 50 მგ ეტაპად (იხ. თავი 4.4).

დოზის კორექცია შეიძლება საჭირო გახდეს CYP3A4 სუბსტრატებთან და რეგულატორებთან ერთდროული გამოყენებისთვის (იხ. თავი 4.5).

ღვიძლის უკმარისობა

ერლოტინიბი ძირითადად მეტაბოლიზდება ღვიძლში და გამოიყოფა ნაღველში. მიუხედავად იმისა, რომ ერლოტინიბის ექსკრეცია მსგავსია ღვიძლის მსუბუქი დისფუნქციის მქონე პაციენტებში (ჩაილდ-პიუს ქულა 7-9), სიფრთხილეა საჭირო ტარცევას გამოყენებისას ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში. თუ განვითარდება მძიმე გვერდითი მოვლენები, უნდა განიხილებოდეს ტარცევას დოზის შემცირება ან შეწყვეტა. ერლოტინიბის უსაფრთხოება და ეფექტურობა პაციენტებში ღვიძლის მძიმე დისფუნქციით (AST/SGOT და ALT/SGPT მნიშვნელობები >5 x ნორმის ზედა ზღვარი) არ არის შესწავლილი (იხ. თავები 4.4 და 5.2). ტარცევა არ უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში საერთო ბილირუბინის 3-ჯერ მეტი ნორმის ზედა ზღვარზე.

თირკმლის უკმარისობა

ტარცევას უსაფრთხოება და ეფექტურობა არ არის შესწავლილი თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში (შრატში კრეატინინის კონცენტრაცია >1,5 x ნორმის ზედა ზღვარზე). ფარმაკოკინეტიკური კვლევების საფუძველზე, არ არის საჭირო დოზის კორექცია პაციენტებში თირკმლის მსუბუქი ან ზომიერი უკმარისობით (იხ. თავი 5.2). ტარცევას გამოყენება არ არის რეკომენდებული თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში.

პედიატრიული მოსახლეობა

ტარცევას უსაფრთხოება და ეფექტურობა არ არის შესწავლილი 18 წლამდე ასაკის პაციენტებში დამტკიცებული ჩვენებით. მისი გამოყენება პედიატრიულ პაციენტებში არ არის რეკომენდებული.

გერიატრიული მოსახლეობა

ტარცევას უსაფრთხოება და ეფექტურობა არ არის შესწავლილი ხანდაზმულ პაციენტებში.

მწეველები

ნაჩვენებია, რომ მოწევა ამცირებს ერლოტინიბის ექსპოზიციას 50-60%-ით. ტარცევას მაქსიმალური ტოლერანტული დოზა პაციენტებში ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოთი (NSCLC), რომლებიც ამჟამად ეწევიან არის 300 მგ.

პაციენტებში, რომლებიც აგრძელებენ მოწევას, 300 მგ დოზის გამოყენებამ არ გაზარდა ეფექტურობა მეორე რიგის თერაპიისთვის რეკომენდებულ 150 მგ დოზასთან შედარებით წარუმატებელი ქიმიოთერაპიის შემდეგ. უსაფრთხოების მონაცემები შედარებადი იყო 300 მგ და 150 მგ დოზებს შორის, თუმცა, იყო გამონაყარის, ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების და დიარეის სიხშირის რიცხვითი ზრდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ერლოტინიბის უფრო მაღალ დოზას. პაციენტებს, რომლებიც ამჟამინდელი მწეველები არიან, უნდა მიეცეთ რჩევა, შეწყვიტონ მოწევა (იხ. თავები 4.4, 4.5, 5.1 და 5.2).

4.3. უკუჩვენებები

TARCEVA უკუნაჩვენებია ერლოტინიბის ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია თავში 6.1.

4.4. სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

EGFR მუტაციის სტატუსის გამოვლენა

TARCEVA-ს, როგორც პირველი რიგის თერაპიის შეფასებისას ადგილობრივად მოწინავე ან მეტასტაზური NSCLC-ის დროს, მნიშვნელოვანია პაციენტის EGFR მუტაციური სტატუსის დადგენა.

უნდა იქნას გამოყენებული დადასტურებული, ძლიერი, საიმედო და მგრძნობიარე ტესტი, რომელიც იყენებს სიმსივნის დნმ-ს ქსოვილის ნიმუშიდან ან მოცირკულირე თავისუფალ დნმ-ს (cfDNA) სისხლის (პლაზმის) ნიმუშიდან, წინასწარ განსაზღვრული პოზიტიურობის ლიმიტებით და დადასტურებული სარგებლიანობით EGFR მუტაციის სტატუსის განსაზღვრაში. თუ პლაზმაზე დაფუძნებული cfDNA იქნა გამოყენებული და შედეგი უარყოფითია მუტაციების გააქტიურებაზე, ასევე უნდა ჩატარდეს ქსოვილის ტესტირება, თუ ეს შესაძლებელია, რადგან პლაზმაზე დაფუძნებული ტესტის დროს სავარაუდოდ ცრუ უარყოფითი შედეგები იქნება.

მწეველები

მწეველებში ერლოტინიბის დაბალი პლაზმური კონცენტრაციის გამო, არამწეველებთან შედარებით, ამჟამინდელ მწეველებს უნდა მიეცეთ რჩევა, შეწყვიტონ მოწევა. კონცენტრაციის შემცირების ხარისხი მოსალოდნელია კლინიკურად მნიშვნელოვანი (იხ. თავები 4.2, 4.5, 5.1. და 5.2).

ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება

ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების (ILD) ძალიან იშვიათი შემთხვევები, რომელთაგან ზოგიერთი შეიძლება ფატალური იყოს, დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ტარცევას ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (NSCLC) სამკურნალოდ. კვლევაში BR.21 NSCLC-ში, მძიმე ინტერსტიციული ფილტვის დაავადების მსგავსი შემთხვევების სიხშირე იყო 0.8% პლაცებოსა და ტარცევას ჯგუფებში.

რანდომიზებული კონტროლირებადი კლინიკური კვლევების მეტა-ანალიზში NSCLC-ზე (გამოკლებით I ფაზის და ერთჯერადი ფაზის II კვლევები საკონტროლო ჯგუფის არარსებობის გამო), ILD-ის მსგავსი შემთხვევების სიხშირე იყო 0.9% ტარცევა ჯგუფში და 0.4% -ში. პაციენტები საკონტროლო ჯგუფში.

ფილტვების ინტერსტიციული დაავადების მსგავსი ფენომენების მქონე პაციენტებში დაფიქსირებული დიაგნოზის ზოგიერთი მაგალითია პნევმონია, რადიაციული პნევმონია, ჰიპერმგრძნობელობის პნევმონია, ინტერსტიციული პნევმონია, ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება, ობლიტერაციული ბრონქიოლიტი, ფილტვის ფიბროზი, მწვავე რესპირატორული დისტრესი (ASS) ეს სიმპტომები გამოვლინდა ტარცევას თერაპიის დაწყებიდან რამდენიმე დღიდან რამდენიმე თვემდე. დამაბნეველი ფაქტორები, როგორიცაა თანმხლები ან წინა ქიმიოთერაპია, წინა რადიოთერაპია, ფილტვის პარენქიმული დაავადება, ფილტვის მეტასტაზური დაავადება ან ფილტვის ინფექციები ხშირი იყო. იაპონიაში ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა ფილტვების ინტერსტიციული დაავადების უფრო მაღალი სიხშირე (დაახლოებით 5% სიკვდილიანობა 1,5%).

პაციენტებში, რომლებსაც უვითარდებათ ახალი და/ან პროგრესირებადი აუხსნელი ფილტვის სიმპტომები უეცარი დაწყებით, როგორიცაა ქოშინი, ხველა და ცხელება, ტარცევას თერაპია უნდა შეწყდეს დიაგნოსტიკური შეფასებების დასრულებამდე. თუ ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების დიაგნოზი დაისვა, ტარცევა უნდა შეწყდეს და საჭიროებისამებრ დაინიშნოს შესაბამისი თერაპია (იხ. პუნქტი 4.8).

ფაღარათი, დეჰიდრატაცია, ელექტროლიტების დისბალანსი, თირკმლის უკმარისობა

დიარეა (რომელმაც ზოგიერთ იშვიათ შემთხვევებში შეიძლება გამოიწვიოს სიკვდილი) დაფიქსირდა პაციენტების დაახლოებით 50%-ში, რომლებიც იღებდნენ ტარცევას და ზომიერი და მძიმე დიარეის მკურნალობა უნდა მოხდეს ლოპერამიდით. ზოგიერთ შემთხვევაში შეიძლება საჭირო გახდეს დოზის შემცირება. კლინიკურ კვლევებში გამოიყენებოდა დოზის შემცირება საფეხურებით 50 მგ. დოზის შემცირება 25 მგ ეტაპად არ არის შესწავლილი. მძიმე ან მუდმივი დიარეის, გულისრევის, ანორექსიის და ღებინების შემთხვევაში დეჰიდრატაციასთან ერთად, ტარცევა უნდა შეწყდეს და შესაბამისი ზომები უნდა იქნას მიღებული დეჰიდრატაციის სამკურნალოდ (იხ. ნაწილი 4.8). ჰიპოკალიემიისა და თირკმლის მწვავე უკმარისობის (ზოგიერთი მათგანი ფატალური) შემთხვევები იშვიათად არის დაფიქსირებული. თირკმელების ზოგიერთი უკმარისობა იყო გადახლართული თანმხლები ქიმიოთერაპიასთან, ზოგი კი მეორადი იყო დეჰიდრატაციის გამო დიარეის, ღებინების და/ან ანორექსიის გამო. უფრო მძიმე ან მუდმივი დიარეის ან დეჰიდრატაციის გამომწვევი შემთხვევების შემთხვევაში, ტარცევა უნდა შეწყდეს და პაციენტმა ინტენსიურად შეიყვანოს ინტრავენურად, განსაკუთრებით პაციენტების ჯგუფებში, რომლებსაც აქვთ დამამძიმებელი რისკ-ფაქტორები (განსაკუთრებით თანმხლები ქიმიოთერაპია და სხვა პრეპარატები, სიმპტომები ან დაავადებები, ან სხვა მიდრეკილებები, მათ შორის მოწინავე ასაკი). საჭირო სიფრთხილის ზომები უნდა იქნას მიღებული რეჰიდრატაციისთვის. გარდა ამისა, დეჰიდრატაციის რისკის მქონე პაციენტებში პერიოდულად უნდა მოხდეს თირკმელების ფუნქციის და შრატის ელექტროლიტების, მათ შორის კალიუმის მონიტორინგი.

ჰეპატიტი, ღვიძლის უკმარისობა

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის იშვიათი შემთხვევები, მათ შორის ფატალური შემთხვევები, დაფიქსირდა ტარცევას მკურნალობის დროს. დამაბნეველი ფაქტორები მოიცავს უკვე არსებულ ღვიძლის დაავადებას ან თანმხლებ ჰეპატოტოქსიურ მედიკამენტებს. ამიტომ ამ პაციენტებში ღვიძლის ფუნქციის პერიოდული ტესტები უნდა განიხილებოდეს. ტარცევას დოზირება უნდა შეწყდეს ღვიძლის ფუნქციის მძიმე ცვლილებებისას (იხ. თავი 4.8). ტარცევას გამოყენება ღვიძლის მძიმე დისფუნქციის მქონე პაციენტებში არ არის რეკომენდებული.

კუჭ-ნაწლავის პერფორაცია

პაციენტები, რომლებიც იღებენ ტარცევას, აქვთ კუჭ-ნაწლავის პერფორაციის განვითარების გაზრდილი რისკი, რაც იშვიათია (ზოგიერთ შემთხვევაში ფატალური). პაციენტები, რომლებიც იღებენ ერთდროულ თერაპიას ანტიანგიოგენური საშუალებებით, კორტიკოსტეროიდებით, არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებით და/ან ტაქსანზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიით, ან პაციენტები პეპტიური წყლულის ან დივერტიკულური დაავადების წინა ანამნეზში არიან გაზრდილი რისკის ქვეშ. პაციენტებში, რომლებსაც უვითარდებათ კუჭ-ნაწლავის პერფორაცია, ტარცევას თერაპია სამუდამოდ უნდა შეწყდეს (იხ. თავი 4.8).

ბულოზური ან ექსფოლიაციური კანის დაავადებები

დაფიქსირდა ბულოზური, ბუშტუკოვანი და ექსფოლიაციური კანის დაავადებები, რომელთაგან ზოგიერთი შეიძლება ფატალური იყოს, მათ შორის სტივენ ჯონსონის სინდრომის/ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზის ძალიან იშვიათი შემთხვევების ჩათვლით (იხ. ნაწილი 4.8). თუ პაციენტებს განუვითარდათ მძიმე ბულოზური, ბუშტუკოვანი და ექსფოლიაციური კანის მდგომარეობა, ტარცევას თერაპია უნდა შეწყდეს ან შეწყდეს. პაციენტებს ბულოზური და ექსფოლიაციური კანის დაავადებებით უნდა ჩაუტარდეთ ტესტირება კანის ინფექციაზე და მკურნალობა ადგილობრივი მკურნალობის გაიდლაინების მიხედვით.

თვალის დაავადებები

თუ პაციენტებს განუვითარდებათ სიმპტომები, რომლებიც მიუთითებენ მწვავე ან გაუარესებულ კერატიტზე, როგორიცაა თვალის ანთება, ლაქრიმაცია, სინათლის მიმართ მგრძნობელობა, ბუნდოვანი მხედველობა, თვალის ტკივილი და/ან სიწითლე, დაუყოვნებლივ უნდა მიმართოთ ოფთალმოლოგს. თუ წყლულოვანი კერატიტის დიაგნოზი დაისვა, ტარცევათ მკურნალობა უნდა შეწყდეს ან შეწყდეს. თუ კერატიტი დიაგნოზირებულია, უნდა მოხდეს მკურნალობის გაგრძელების რისკისა და სარგებლის ფრთხილად შეფასება. ტარცევა სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში კერატიტის, წყლულოვანი კერატიტის და თვალის ძლიერი სიმშრალის ანამნეზში. კონტაქტური ლინზა არის კერატიტისა და წყლულის რისკის ფაქტორი. ტარცევას გამოყენებისას დაფიქსირდა რქოვანას პერფორაციის ან წყლულის ძალიან იშვიათი შემთხვევები (იხ. თავი 4.8).

ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან

CYP3A4-ის ძლიერმა ინდუქტორებმა შეიძლება შეამცირონ TARCEVA-ს ეფექტურობა, ხოლო CYP3A4-ის ძლიერმა ინჰიბიტორებმა შეიძლება გამოიწვიოს ტოქსიკურობის გაზრდა. ასეთი თერაპიული აგენტების ერთდროული გამოყენება თავიდან უნდა იქნას აცილებული (იხ. ნაწილი 4.5).

ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

ერლოტინიბს ახასიათებს ხსნადობის დაქვეითება 5-ზე მაღალი pH-ზე. მედიკამენტებმა, რომლებიც ცვლიან კუჭ-ნაწლავის ზედა ტრაქტის pH-ს, როგორიცაა პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორები, H2 ანტაგონისტები და ანტაციდები, შეიძლება შეცვალონ ერლოტინიბის ხსნადობა და, შესაბამისად, ბიოშეღწევადობა. ტარცევას დოზის გაზრდა ამ პროდუქტებთან ერთად გამოყენებისას არ ანაზღაურებს ექსპოზიციის შემცირებას. თავიდან უნდა იქნას აცილებული ერლოტინიბის პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორებთან ერთდროული გამოყენება. ერლოტინიბის H2 ანტაგონისტებთან და ანტაციდებთან ერთდროული გამოყენების ეფექტი უცნობია, მაგრამ მოსალოდნელია დაბალი ბიოშეღწევადობა. ამიტომ, ამ კომბინაციების ერთდროული გამოყენება თავიდან უნდა იქნას აცილებული (იხ. ნაწილი 4.5). თუ ანტაციდის გამოყენება აუცილებელია ტარცევას თერაპიის დროს, ის უნდა იქნას მიღებული ტარცევას დღიური დოზის მიღებიდან მინიმუმ 4 საათით ადრე ან 2 საათის შემდეგ.

სხვა

ტარცევა არ გამოიყენება პაციენტებში, რომლებიც ადრე იყენებდნენ EGFR გზის რომელიმე ინჰიბიტორს.

დამხმარე ნივთიერებები

TARCEVA-ს თითოეული ტაბლეტი შეიცავს ლაქტოზას მონოჰიდრატს. პაციენტებმა იშვიათი მემკვიდრეობითი პრობლემებით გალაქტოზას შეუწყნარებლობით, ლაპ-ლაქტაზას დეფიციტით ან გლუკოზა-გალაქტოზას მალაბსორბციით არ უნდა მიიღონ ეს წამალი.

ტარცევას თითოეული 100 მგ გარსით დაფარული ტაბლეტი შეიცავს ნატრიუმს 0,91 მგ-დან 1,25 მგ-მდე. ეს გასათვალისწინებელია პაციენტებისთვის, რომლებიც აკონტროლებენ ნატრიუმის დიეტას.

4.5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

ურთიერთქმედების კვლევები ჩატარდა მხოლოდ მოზრდილებში.

ერლოტინიბი და სხვა CYP სუბსტრატები

ერლოტინიბი არის CYP1A1-ის ძლიერი ინჰიბიტორი, CYP3A4 და CYP2C8 ზომიერი ინჰიბიტორი და UGT1A1 გლუკურონიდაციის ძლიერი ინჰიბიტორი in vitro. CYP1A1-ის ძლიერი ინჰიბირების ფიზიოლოგიური კონტექსტი უცნობია ადამიანის ქსოვილებში CYP1A1-ის ძალიან შეზღუდული ექსპრესიის გამო.

როდესაც ერლოტინიბი ერთდროული იყო ციპროფლოქსაცინთან, CYP1A2-ის ზომიერი ინჰიბიტორთან ერთად, ერლოტინიბის ექსპოზიცია [AUC] მნიშვნელოვნად გაიზარდა 39%-ით, ხოლო მაქსიმალური კონცენტრაციის (Cmax) დონეებში არ იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი ცვლილება. ანალოგიურად, აქტიური მეტაბოლიტის ზემოქმედება გაიზარდა დაახლოებით 60%-ით და 48%-ით AUC და Cmax შესაბამისად. ამ ზრდის კლინიკური მნიშვნელობა დადგენილი არ არის.

სიფრთხილეა საჭირო, როდესაც ციპროფლოქსაცინი ან CYP1A2 ძლიერი ინჰიბიტორები (მაგ. ფლუვოქსამინი) კომბინირებულია ერლოტინიბთან. თუ ერლოტინიბის გვერდითი რეაქციები შეინიშნება, ერლოტინიბის დოზა შეიძლება შემცირდეს.

ტარცევას წინასწარ მკურნალობამ ან ერთდროულმა მიღებამ არ შეცვალა პროტოტიპის CYP3A4 სუბსტრატების მიდაზოლამის და ერითრომიცინის კლირენსი, მაგრამ, როგორც ჩანს, ამცირებს მიდაზოლამის ორალური ბიოშეღწევადობას 24%-მდე. სხვა კლინიკურ კვლევაში ნაჩვენები იყო, რომ ერლოტინიბი არ ახდენდა გავლენას CYP3A4/2C8 სუბსტრატის პაკლიტაქსელის ერთდროული შეყვანის ფარმაკოკინეტიკაზე. ამიტომ, სხვა CYP3A4 სუბსტრატების კლირენსთან მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება ნაკლებად სავარაუდოა.

გლუკურონიდაციის დათრგუნვამ შეიძლება გამოიწვიოს ურთიერთქმედება სამკურნალო საშუალებებთან, რომლებიც წარმოადგენენ UGT1A1-ის სუბსტრატს და გამოიყოფა მხოლოდ ამ გზით. პაციენტებს UGT1A1 ექსპრესიის დაბალი დონით ან გენეტიკური გლუკურონიდაციის დარღვევებით (მაგ. გილბერტის დაავადება) შეიძლება აღენიშნებოდეთ ბილირუბინის მომატებული კონცენტრაცია შრატში და მათ უნდა მოეპყრათ სიფრთხილით.

ერლოტინიბი მეტაბოლიზდება ადამიანებში ღვიძლში ღვიძლის ციტოქრომებით, ძირითადად, CYP3A4 და ნაკლებად CYP1A2-ით. ექსტრაჰეპატური მეტაბოლიზმი CYP3A4 ნაწლავში, CYP1A1 ფილტვებში და CYP1B1 სიმსივნურ ქსოვილში ასევე ხელს უწყობს ერლოტინიბის მეტაბოლურ კლირენსს. პოტენციური ურთიერთქმედება შეიძლება მოხდეს წამლებთან, რომლებიც მეტაბოლიზდება ამ ფერმენტების მიერ ან რომლებიც არიან ამ ფერმენტების ინჰიბიტორები ან ინდუქტორები.

CYP3A4 აქტივობის ძლიერი ინჰიბიტორები ამცირებენ ერლოტინიბის მეტაბოლიზმს და ზრდის ერლოტინიბის კონცენტრაციას პლაზმაში. CYP3A4 მეტაბოლიზმის დათრგუნვა კეტოკონაზოლით (200 მგ პერორალურად ორჯერ დღეში 5 დღის განმავლობაში) იწვევდა ერლოტინიბის ექსპოზიციის გაზრდას (ერლოტინიბის მედიანური ექსპოზიციის 86%-იანი ზრდა [AUC-მრუდის ქვეშ]) და Cmax-ის 69%-ით ზრდა ერლოტინიბთან შედარებით. მარტო. გაიხსნა. ამიტომ, სიფრთხილეა საჭირო, როდესაც ერლოტინიბი აზოლის სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებები (მაგ., კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, ვორიკონაზოლი) კომბინირებულია CYP3A4 ძლიერ ინჰიბიტორებთან, როგორიცაა პროთეზირების ინჰიბიტორები, ერითრომიცინი ან კლარითრომიცინი. აუცილებლობის შემთხვევაში, ერლოტინიბის დოზა უნდა შემცირდეს, განსაკუთრებით თუ აშკარაა ტოქსიკურობა.

CYP3A4 აქტივობის ძლიერი ინდუქტორები ზრდის ერლოტინიბის მეტაბოლიზმს და მნიშვნელოვნად ამცირებს ერლოტინიბის კონცენტრაციას პლაზმაში. ერლოტინიბის და CYP3A4 ძლიერი ინდუქტორის რიფამპიცინის (600 მგ პერორალურად ერთხელ დღეში 7 დღის განმავლობაში) ერთდროულმა გამოყენებამ კლინიკურ კვლევაში გამოიწვია ერლოტინიბის საშუალო AUC 69%-ით შემცირება. რიფამპიცინის ერთდროულმა მიღებამ ტარცევას ერთჯერადი 450 მგ დოზით გამოიწვია ერლოტინიბის საშუალო ექსპოზიცია (AUC) 57.5% დონის დაფიქსირებული ტარცევას 150 მგ ერთჯერადი დოზით რიფამპიცინის თერაპიის გარეშე. ამიტომ, ტარცევას ერთდროული მიღება CYP3A4-ის ინდუქტორებთან თავიდან უნდა იქნას აცილებული. პაციენტებში, რომლებსაც ესაჭიროებათ TARCEVA-ს ერთდროული მიღება ძლიერ CYP3A4 ინდუქტორთან, როგორიცაა რიფამპიცინი, დოზის გაზრდა 300 მგ-მდე უნდა განიხილებოდეს უსაფრთხოების ფრთხილად მონიტორინგით (თირკმელების და ღვიძლის ფუნქციის და შრატის ელექტროლიტების ჩათვლით) და თუ კარგად გადაიტანება მეტი 2 კვირაზე მეტი, უსაფრთხოების მჭიდრო მონიტორინგით. შეიძლება განიხილებოდეს შემდგომი გაზრდა 450 მგ-მდე. მაგალითად, ფენიტოინი, კარბამაზეპინი, ბარბიტურატები ან ქ. სიფრთხილეა საჭირო ამ აქტიური ნივთიერებების ერლოტინიბთან შერწყმისას. მკურნალობის ალტერნატიული ვარიანტები CYP3A4-ის გამომწვევი ძლიერი აქტივობის გარეშე უნდა განიხილებოდეს შეძლებისდაგვარად.

ერლოტინიბი და კუმარინის წარმოებული ანტიკოაგულანტები

კუმარინის წარმოებულ ანტიკოაგულანტებთან, მათ შორის ვარფარინთან ურთიერთქმედებამ გამოიწვია INR-ის მომატება და ზოგიერთ შემთხვევაში ფატალური სისხლდენის შემთხვევები პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ TARCEVA-ს. პაციენტები, რომლებიც იყენებენ კუმარინის ანტიკოაგულანტებს, რეგულარულად უნდა აკონტროლონ პროთრომბინის დრო ან INR ცვლილებები.

ერლოტინიბი და სტატინები

ტარცევას სტატინებთან კომბინაციამ შეიძლება გაზარდოს სტატინით გამოწვეული მიოპათიის პოტენციალი, რაბდომიოლიზის იშვიათი შემთხვევის ჩათვლით.

ერლოტინიბი და მწეველები

ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედების კვლევის შედეგებმა აჩვენა მნიშვნელოვანი 2.8-, 1.5- და 9-ჯერ შემცირება 24 საათის შემდეგ, შესაბამისად, AUCinf, Cmax და პლაზმური კონცენტრაციების მწეველებში TARCEVA-ს შეყვანის შემდეგ, არამწეველებთან შედარებით. ამიტომ, პაციენტები, რომლებიც ამჟამად ეწევიან, უნდა წაახალისონ, რაც შეიძლება მალე შეწყვიტონ მოწევა ტარცევათ თერაპიის დაწყებამდე, რადგან წინააღმდეგ შემთხვევაში პლაზმაში ერლოტინიბის კონცენტრაცია მცირდება.

CURRENTS კვლევის მონაცემები არ აჩვენებს სარგებლობის მტკიცებულებას იმ პაციენტებში, რომლებიც ეწევიან ერლოტინიბის უფრო მაღალი 300 მგ დოზით, რეკომენდებულ 150 მგ დოზასთან შედარებით. უსაფრთხოების მონაცემები შედარებადი იყო 300 მგ და 150 მგ დოზებს შორის, თუმცა, იყო გამონაყარის, ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების და დიარეის სიხშირის რიცხვითი ზრდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ერლოტინიბის უფრო მაღალ დოზებს (იხ. თავები 4.2, 4.4, 5.1 და 5.2).

ერლოტინიბი და p-გლიკოპროტეინის ინჰიბიტორები

ერლოტინიბი არის p-გლიკოპროტეინის აქტიური ნივთიერების გადამტანის სუბსტრატი. Pgp ინჰიბიტორებთან (მაგ. ციკლოსპორინი და ვერაპამილი) ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება შეცვალოს ერლოტინიბის განაწილება და/ან ელიმინაცია. ამ ურთიერთქმედების შედეგად, ე.ი. რა ხდება ცნს-ის ტოქსიკურობის თვალსაზრისით, დადგენილი არ არის. ასეთ შემთხვევებში სიფრთხილეა საჭირო.

ერლოტინიბი და pH-ის შემცვლელი სამკურნალო საშუალებები

ერლოტინიბს ახასიათებს ხსნადობის დაქვეითება 5-ზე მაღალ pH-ზე. წამლებმა, რომლებიც ცვლიან ზედა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის pH-ს, შეიძლება შეცვალონ ერლოტინიბის ხსნადობა და, შესაბამისად, მისი ბიოშეღწევადობა. ერლოტინიბის ერთდროული მიღება ომეპრაზოლთან, პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორთან, ერლოტინიბის ექსპოზიციის [AUC] და მაქსიმალური კონცენტრაციის [Cmax] შემცირებული 46%-ით და 61%-ით, შესაბამისად. Tmax-ში და ნახევარგამოყოფის პერიოდის ცვლილებები არ ყოფილა. ტარცევას და 300 მგ რანიტიდინის, H2-რეცეპტორების ანტაგონისტის ერთდროული გამოყენება, ამცირებს ერლოტინიბის ექსპოზიციას [AUC] და Cmax შესაბამისად 33% და 54%-ით. ტარცევას დოზის გაზრდა ნაკლებად სავარაუდოა, რომ კომპენსირება მოახდინოს ექსპოზიციის ამ დანაკარგს ასეთ აგენტებთან ერთად გამოყენებისას. თუმცა, ერლოტინიბის ექსპოზიცია [AUC] და Cmax შემცირდა მხოლოდ 15%-ით და 17%-ით, შესაბამისად, როდესაც ტარცევა 150 მგ ორჯერ დღეში შეჰყავდათ ცალკეულ საათებში, რანიტიდინამდე 2 საათით ადრე ან 10 საათის შემდეგ. ანტაციდების მოქმედება ერლოტინიბის აბსორბციაზე შესწავლილი არ არის, მაგრამ აბსორბცია შეიძლება დაქვეითდეს, რაც იწვევს პლაზმის დონის დაქვეითებას. მოკლედ, თავიდან უნდა იქნას აცილებული ერლოტინიბის კომბინაცია პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორებთან. თუ ტარცევათ მკურნალობის დროს განიხილება ანტაციდები, ისინი უნდა იქნას მიღებული ტარცევას დღიური დოზის მიღებიდან მინიმუმ 4 საათით ადრე ან 2 საათის შემდეგ. თუ განიხილება რანიტიდინის გამოყენება, ის უნდა იქნას გამოყენებული გაყოფილი საათებში, ანუ მინიმუმ 2 საათით ადრე ან ტარცევას დოზის მიღებიდან 10 საათის შემდეგ.

ერლოტინიბი და გემციტაბინი

Ib ფაზის კვლევაში არ იქნა ნაპოვნი გემციტაბინის მნიშვნელოვანი ეფექტი ერლოტინიბის ფარმაკოკინეტიკაზე ან ერლოტინიბის რაიმე მნიშვნელოვანი ეფექტი გემციტაბინის ფარმაკოკინეტიკაზე.

ერლოტინიბი და კარბოპლატინი/პაკლიტაქსელი

ერლოტინიბი ზრდის პლატინის კონცენტრაციას. ერლოტინიბის ერთდროულმა გამოყენებამ კარბოპლატინთან და პაკლიტაქსელთან კლინიკურ კვლევაში გამოიწვია მთლიანი პლატინის AUC0-48 10.6%-ით ზრდა. მიუხედავად იმისა, რომ სტატისტიკურად მნიშვნელოვანია, ეს განსხვავება არ არის მიჩნეული კლინიკურად მნიშვნელოვანი. კლინიკურ პრაქტიკაში შეიძლება არსებობდეს სხვა კოფაქტორები, როგორიცაა თირკმლის უკმარისობა, რომლებიც ზრდის კარბოპლატინის ექსპოზიციას. არ იყო კარბოპლატინის ან პაკლიტაქსელის მნიშვნელოვანი ეფექტი ერლოტინიბის ფარმაკოკინეტიკაზე.

ერლოტინიბი და კაპეციტაბინი

კაპეციტაბინმა შეიძლება გაზარდოს ერლოტინიბის კონცენტრაცია. ერლოტინიბის კვლევაში კაპეციტაბინთან ერთად, ერლოტინიბის AUC სტატისტიკურად მნიშვნელოვნად გაიზარდა და Cmax ზღვრულად გაიზარდა, ერლოტინიბის, როგორც ერთი აგენტის კვლევის შედეგად მიღებულ მნიშვნელობებთან შედარებით. ერლოტინიბს არ ჰქონდა მნიშვნელოვანი გავლენა კაპეციტაბინის ფარმაკოკინეტიკაზე.

ერლოტინიბი და პროტეაზომის ინჰიბიტორები

მოქმედების მექანიზმიდან გამომდინარე, მოსალოდნელია, რომ პროტეაზომის ინჰიბიტორები, მათ შორის ბორტეზომიბი, შეცვლიან EGFR ინჰიბიტორების მოქმედებას, როგორიცაა ერლოტინიბი. ამ ცვლილებას მხარს უჭერს შეზღუდული კლინიკური მონაცემები და პრეკლინიკური კვლევები, რომლებიც აჩვენებენ EGFR-ის დეგრადაციას პროტეასომიდან.

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

ურთიერთქმედების კვლევები არ ჩატარებულა სპეციალურ პოპულაციებში.

პედიატრიული მოსახლეობა

ტარცევას ურთიერთქმედების კვლევები 18 წლამდე ასაკის პაციენტებში არ ჩატარებულა.

4.6. ორსულობა და ლაქტაცია

ზოგადი რჩევა

ორსულობის კატეგორია: D

რეპროდუქციული პოტენციალის ქალები/კონტრაცეფცია

რეპროდუქციული ასაკის ქალები უნდა იყვნენ გაფრთხილებები, რომ თავიდან აიცილონ დაორსულება ტარცევას მიღებისას. კონტრაცეფციის ადეკვატური მეთოდები უნდა იქნას გამოყენებული მკურნალობის დროს და მკურნალობის დასრულებიდან სულ მცირე ორი კვირის განმავლობაში.

ორსულობის პერიოდი

არ არის საკმარისი მონაცემები ორსულებში ტარცევას გამოყენების შესახებ. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა არ აჩვენა რაიმე შედეგი ტერატოგენურობის ან პათოლოგიური მშობიარობის შესახებ. თუმცა, ორსულობისას შესაძლო არასასურველი მოვლენის გამორიცხვა შეუძლებელია, რადგან ემბრიონის/ნაყოფის ლეტალობის მომატება დაფიქსირდა კურდღლებში და ვირთხებში (იხ. თავი 5.3). პოტენციური საფრთხე ადამიანებისთვის უცნობია. ტარცევა არ უნდა იქნას გამოყენებული ორსულობის დროს, გარდა იმ შემთხვევებისა, როდესაც აბსოლუტურად აუცილებელია. ორსულ ქალებში მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ დედისთვის მოსალოდნელი სარგებელი აღემატება ნაყოფისთვის პოტენციურ რისკს.

ლაქტაციის პერიოდი

უცნობია გადადის თუ არა ერლოტინიბი დედის რძეში. არ ჩატარებულა კვლევები ტარცევას ეფექტის შესაფასებლად რძის წარმოებაზე ან დედის რძეში მის არსებობაზე. იმის გამო, რომ ჩვილისთვის პოტენციური ზიანი უცნობია, დედები უნდა იყვნენ გაფრთხილებული, არ იკვებონ ძუძუთი ტარცევას გამოყენებისას და ბოლო დოზის მიღებიდან სულ მცირე 2 კვირის განმავლობაში.

რეპროდუქციული უნარი/ფერტილობა

ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში ფერტილობის დარღვევა არ დაფიქსირებულა. თუმცა, ნაყოფიერებაზე არასასურველი ზემოქმედების გამორიცხვა შეუძლებელია, რადგან ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა ზემოქმედება რეპროდუქციულ პარამეტრებზე (იხ. თავი 5.3). პოტენციური საფრთხე ადამიანებისთვის უცნობია.

4.7. ზემოქმედება ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

არ ჩატარებულა კვლევები ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე ზემოქმედების შესახებ; თუმცა, ერლოტინიბი არ იყო დაკავშირებული გონებრივი შესაძლებლობების დაქვეითებასთან.

4.8. გვერდითი მოვლენები

ტარცევას უსაფრთხოების შეფასება ეფუძნება 1500 პაციენტის მონაცემებს, რომლებმაც მიიღეს ტარცევას მინიმუმ ერთი დოზა 150 მგ მონოთერაპიის სახით და 300 პაციენტისგან, რომლებმაც მიიღეს 100 მგ ან 150 მგ ტარცევა გემციტაბინთან ერთად.

გვერდითი რეაქციების სიხშირე პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ქიმიოთერაპიას მონოთერაპიის სახით ან ტარცევასთან კომბინაციაში, შეჯამებულია ცხრილში 1, კიბოს ეროვნული ინსტიტუტის - საერთო ტოქსიკურობის კრიტერიუმების (NCI-CTC) ხარისხის მიხედვით. ჩამოთვლილი არასასურველი ეფექტები იყო უფრო ხშირად (>3%) პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ტარცევათი, ვიდრე პლაცებოს ჯგუფში და გამოვლინდა ტარცევას ჯგუფის პაციენტების სულ მცირე 10%-ში. სხვა კლინიკურ კვლევებში წარმოქმნილი არასასურველი ეფექტები შეჯამებულია ცხრილში 2.

კლინიკურ კვლევებში გამოვლენილი არასასურველი ეფექტები ჩამოთვლილია ცხრილში 1 MedDRA ორგანოთა სისტემის მიხედვით. შემდეგი ტერმინები გამოიყენება არასასურველი ეფექტების სიხშირის მიხედვით რეიტინგისთვის: ძალიან ხშირი (≥1/10); ხშირი (≥1/100, <1/10); არახშირი (≥1/1000, <1/100); იშვიათი (≥1/10000,<1/1000); ძალიან იშვიათი (<1/10000); უცნობი (შეუძლებელია შეფასდეს არსებული მონაცემებით).

სიხშირის თითოეულ ჯგუფში, გვერდითი რეაქციები წარმოდგენილია კლების სიმძიმის მიხედვით. ფილტვის არაწვრილუჯრედული კიბო (NSCLC)

(ტარცევა გამოიყენება მონოთერაპიის სახით).

EGFR მუტაციების მქონე პაციენტების პირველადი ჯანდაცვის მკურნალობა

ტარცევას უსაფრთხოება NSCLC პაციენტების პირველი რიგის მკურნალობაში EGFR გამააქტიურებელი მუტაციებით შეფასებული იყო 75 პაციენტში ღია ეტიკეტზე, რანდომიზებულ, III ფაზის კვლევაში ML20650, რომელიც ჩატარდა 154 პაციენტში. ამ პაციენტებში უსაფრთხოების ახალი სიგნალები არ დაფიქსირებულა.

ყველაზე ხშირი გვერდითი მოვლენები პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ტარცევათი კვლევაში ML20650 იყო გამონაყარი და დიარეა (80% და 57%, შესაბამისად), უმეტესობა იყო 1/2 ხარისხის და იყო მართვადი ჩარევის გარეშე. მე-3 სტადიის გამონაყარი და დიარეა დაფიქსირდა პაციენტების 9%-ში და 4%-ში, შესაბამისად. მე-4 ხარისხის გამონაყარი ან დიარეა არ დაფიქსირებულა. როგორც გამონაყარმა, ასევე დიარეამ გამოიწვია ტარცევას შეწყვეტა პაციენტების 1%-ში. დოზის შეცვლა (შეწყვეტა ან შემცირება) გამონაყარისა და დიარეისთვის საჭირო იყო პაციენტების 11%-ში და 7%-ში, შესაბამისად.

მეორე და შორსწასული მკურნალობა

რანდომიზებულ, ორმაგ ბრმა კვლევაში (BR.21; ტარცევა შეყვანილი, როგორც მეორე რიგის თერაპია), გამონაყარი (75%) და ფაღარათი (54%) იყო ყველაზე ხშირად მოხსენებული გვერდითი რეაქციები. უმეტესობა იყო 1 ან 2 სტადიის სიმძიმე და გადაიჭრა ჩარევის საჭიროების გარეშე. 3/4 ხარისხის გამონაყარი და დიარეა აღინიშნებოდა ტარცევათ ნამკურნალები პაციენტების 9%-ში და 6%-ში, შესაბამისად, ყოველი მათგანი იწვევს პაციენტების 1%-ის შეწყვეტას. დოზის შემცირება საჭირო იყო პაციენტების 6%-ში და 1%-ში გამონაყარისა და დიარეისთვის, შესაბამისად. კვლევაში BR.21, გამონაყარის დაწყებამდე მედიანური დრო იყო 8 დღე, ხოლო დიარეის დაწყებამდე მედიანური დრო იყო 12 დღე.

ზოგადად, გამონაყარი ვლინდება როგორც მსუბუქი ან საშუალო სიმძიმის ერითემატოზული და პაპულოპუსტულური გამონაყარი, რომელიც შეიძლება გამოჩნდეს ან გაუარესდეს დღის შუქზე. დამცავი ტანსაცმელი და/ან მზისგან დამცავი საშუალებების გამოყენება (მაგ. მინერალების შემცველი) შეიძლება რეკომენდებული იყოს მზის სხივების ზემოქმედების ქვეშ მყოფი პაციენტებისთვის.

1 PA.3 კლინიკურ კვლევაში.

2 მოიცავს წამწამების დაგრძელება, არანორმალური დაგრძელება და გასქელება.

3 მოიცავს პაციენტების სიკვდილიანობას, რომლებიც იყენებენ ტარცევას NSCLC-ის ან სხვა შორს წასული მყარი სიმსივნეების სამკურნალოდ. უფრო მაღალი სიხშირე დაფიქსირდა პაციენტებში იაპონიაში (იხ. თავი 4.4).

4 კლინიკურ კვლევებში, ზოგიერთი მოვლენა ასოცირებული იყო ვარფარინის ერთდროულ გამოყენებასთან, ზოგი კი არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების ერთდროულ გამოყენებასთან (იხ. თავი 4.5).

5 მოიცავს ალანინ ამინოტრანსფერაზას [ALT], ასპარტატ ამინოტრანსფერაზას [AST] და ბილირუბინის მომატებას. ეს მოვლენები ძალიან ხშირი იყო PA.3 კლინიკურ კვლევაში და ხშირი იყო BR.21 კლინიკურ კვლევაში. გამოვლენილი მოვლენები, როგორც წესი, მსუბუქი და ზომიერია, გარდამავალია ან დაკავშირებულია ღვიძლის მეტასტაზებთან.

6 ფატალური შემთხვევები შედის. გამომწვევი ფაქტორები მოიცავს უკვე არსებულ ღვიძლის დაავადებას ან ჰეპატოტოქსიური წამლების თანმხლები გამოყენებას. (იხ. თავი 4.4).

7 შედის ფატალური შემთხვევები (იხ. თავი 4.4).

 4.9. დოზის გადაჭარბება და მისი მკურნალობა

სიმპტომები

ერთჯერადი პერორალური დოზები 1000 მგ-მდე ჯანმრთელ სუბიექტებში და 1600 მგ-მდე ონკოლოგიურ პაციენტებში გადაიტანეს. 200 მგ-ის განმეორებითი დოზები ორჯერ დღეში ჯანმრთელ სუბიექტებში ცუდად გადაიტანა დოზირების მიღებიდან რამდენიმე დღის შემდეგ. ამ კვლევების მონაცემებზე დაყრდნობით, მძიმე გვერდითი მოვლენები, როგორიცაა დიარეა, გამონაყარი და ღვიძლის ტრანსამინაზების შესაძლო მომატება, შეიძლება მოხდეს რეკომენდებულ დოზაზე მეტი.

მკურნალობა

დოზის გადაჭარბების ეჭვის შემთხვევაში, ტარცევა უნდა შეწყდეს და დაიწყოს სიმპტომური მკურნალობა.

ფარმაკოლოგიური თვისებები
5.1. ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტინეოპლასტიური პრეპარატი, პროტეინ კინაზას ინჰიბიტორი

მოქმედების მექანიზმი

ერლოტინიბი არის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორის/ადამიანის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის ტიპი 1 რეცეპტორის (EGFR, ასევე ცნობილი როგორც HER1) ინჰიბიტორი. ის ეფექტურად აფერხებს EGFR-ის უჯრედშიდა ფოსფორილირებას. EGFR/HER1 რეცეპტორი გამოხატულია ნორმალური უჯრედების და კიბოს უჯრედების უჯრედის ზედაპირებზე. არაკლინიკურ მოდელებში, EGFR ფოსფოტიროზინის დათრგუნვა იწვევს უჯრედების სტაზს და/ან სიკვდილს.

EGFR მუტაციებმა შეიძლება გამოიწვიოს ანტიაპოპტოზური და პროლიფერაციული სასიგნალო გზების კონსტიტუციური გააქტიურება. ერლოტინიბის ძლიერი ეფექტი EGFR-ს შუამავლობით სიგნალიზაციის ინჰიბირებაში ამ EGFR მუტაციაზე დადებით სიმსივნეებში მიეკუთვნებოდა ერლოტინიბის მჭიდრო შეკავშირებას EGFR-ის მუტანტური კინაზას რეგიონის ATP-დაკავშირებულ ადგილთან. ქვედა დინების სიგნალის დათრგუნვის გამო, უჯრედების პროლიფერაცია ჩერდება და უჯრედის სიკვდილი იწყება შინაგანი აპოპტოზური გზით. სიმსივნის რეგრესია დაფიქსირდა თაგვის მოდელებში, რომლებშიც ამ მუტაციების გამოხატულება, რომლებიც ააქტიურებენ EGFR-ს, იწვევს.

კლინიკური ეფექტურობა

ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (NSCLC) პირველი რიგის მკურნალობა EGFR გამააქტიურებელი მუტაციების მქონე პაციენტებში (TARCEVA-ს მიღება მონოთერაპიის სახით)

TARCEVA-ს ეფექტურობა NSCLC პაციენტების პირველი რიგის მკურნალობაში EGFR გამააქტიურებელი მუტაციებით ნაჩვენები იყო III ფაზის, რანდომიზებული, ღია ეტიკეტის კვლევაში (ML20650, EURTAC). ეს კვლევა ჩატარდა კავკასიელ პაციენტებში მეტასტაზური ან ლოკალურად მოწინავე (IIIB და IV სტადიები) NSCLC, რომლებსაც არ მიუღიათ ქიმიოთერაპია ან სისტემური ანტისიმსივნური თერაპია მოწინავე დაავადებისთვის და რომლებსაც ჰქონდათ მუტაციები EGFR ტიროზინკინაზას რეგიონში (ეგზონ 19-ის წაშლა ან მუტაცია ეგზონის 21). პაციენტები რანდომიზირებულნი იყვნენ 1:1 ტარცევას 150 მგ დღეში ან პლატინაზე დაფუძნებული ორმაგი ქიმიოთერაპიის ოთხი ციკლის მისაღებად.

კვლევის ეფექტურობის შედეგები მკვლევარის მიერ შეფასებული პროგრესირების გარეშე გადარჩენის (PFS) პირველადი საბოლოო წერტილით წარმოდგენილია ცხრილში 4.

CR=სრული პასუხი; PR = ნაწილობრივი პასუხი

* დაფიქსირდა დაავადების პროგრესირების ან სიკვდილის რისკის 58%-ით შემცირება

** საერთო შეთანხმება მკვლევარსა და IRC-ს შორის არის 70%.

*** მაღალი გადაკვეთის მაჩვენებელი დაფიქსირდა ქიმიოთერაპიულ ჯგუფში მყოფი პაციენტების 82%-ში, რომლებიც იღებდნენ შემდგომ მკურნალობას EGFR ტიროზინკინაზას ინჰიბიტორით და ყველა ამ პაციენტის გარდა 2-ისა შემდგომში იღებდა ტარცევას.

NSCLC მკურნალობა მინიმუმ ერთი წარუმატებელი ქიმიოთერაპიის შემდეგ (ტარცევას მონოთერაპიის სახით გამოყენება)

TARCEVA-ს, როგორც მეორე რიგის თერაპიის ეფექტურობა და უსაფრთხოება ნაჩვენები იყო რანდომიზებულ, ორმაგად ბრმა, პლაცებოზე კონტროლირებად კვლევაში (BR.21). 731 პაციენტს, რომლებიც ჩართული იყო ამ კვლევაში, ჰქონდა ადგილობრივად გაზრდილი ან მეტასტაზური NSCLC სულ მცირე ერთი ქიმიოთერაპიის რეჟიმის შემდეგ. პაციენტები რანდომიზირებულნი იყვნენ 2:1 ტარცევას 150 მგ პერორალურად დღეში ერთხელ ან პლაცებოს მისაღებად. კვლევის საბოლოო წერტილები იყო: საერთო გადარჩენა, პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS), პასუხის სიჩქარე, დრო რეაგირებამდე, დრო ფილტვის კიბოსთან დაკავშირებული სიმპტომების გაუარესებამდე (ხველა, ქოშინი და ტკივილი) და უსაფრთხოება. პირველადი საბოლოო წერტილი არის გადარჩენა.

დემოგრაფიული მახასიათებლები დაბალანსებული იყო მკურნალობის ორ ჯგუფს შორის. პაციენტთა ორი მესამედი იყო მამაკაცი და დაახლოებით ერთ მესამედს ჰქონდა საბაზისო აღმოსავლეთ კოოპერატივის ონკოლოგიური ჯგუფის (ECOG) მუშაობის სტატუსი (PS) 2, და 9%-ს ჰქონდა საწყისი ECOG PS 3. TARCEVA და პლაცებო ჯგუფში შემავალი პაციენტებიდან 93%-მა და 92%-მა, შესაბამისად, მიიღო ადრე პლატინის შემცველი რეჟიმი და 36%-მა და 37%-მა, შესაბამისად, მიიღო ტაქსანით თერაპია.

მორგებული საშიშროების თანაფარდობა (HR) სიკვდილისთვის პლაცებოსთან შედარებით TARCEVA ჯგუფში იყო 0.73 (95% CI, 0.60-0.87) (p = 0.001). 12 თვეში ცოცხალი პაციენტების წილი იყო 31.2% და 21.5% TARCEVA და პლაცებო ჯგუფებისთვის, შესაბამისად. საშუალო საერთო გადარჩენა იყო 6.7 თვე TARCEVA ჯგუფში (95% CI, 5.5-7.8 თვე) წინააღმდეგ 4.7 თვე (95% CI, 4.1-6.3 თვე) პლაცებოს ჯგუფში.

ეფექტი საერთო გადარჩენაზე იყო შესწავლილი პაციენტების სხვადასხვა ქვეჯგუფში. ტარცევას ეფექტი საერთო გადარჩენაზე მსგავსი იყო პაციენტებში: საწყისი შესრულების სტატუსი (ECOG) 2-3 (HR = 0.77, 95% CI, 0.6-1.0) ან 0-1 (HR = 0.73, 95%) CI 0.6- 0.9), მამაკაცი (HR = 0.76, 95% CI, 0.6-0.9) ან ქალი (HR = 0.80, 95% CI, 0.6-1, 1), პაციენტები

EGFR-ის გამოხატვის ცნობილი სტატუსის მქონე პაციენტების 45%-მდე ჰქონდა საშიშროების თანაფარდობა 0.68 (95% CI, 0.49-0.94) EGFR-დადებითი სიმსივნეებით და საშიშროების კოეფიციენტი 0.93 (95% CI, 0.63) EGFR-უარყოფითი პაციენტებისთვის. სიმსივნეები 1.36) (EGFR იდენტიფიცირებული იყო IHC-ს მიერ pharmDx ნაკრების გამოყენებით და შეღებილი სიმსივნური უჯრედების ათ პროცენტზე ნაკლები იყო იდენტიფიცირებული, როგორც EGFR უარყოფითი. დანარჩენი 55% პაციენტების EGFR ექსპრესიის სტატუსი უცნობი იყო და HR 0.77 (95% CI, 0.61). -0, 98) ნაპოვნია.

საშუალო PFS იყო 9.7 კვირა (95% CI, 8.4-12.4 კვირა) ტარცევას ჯგუფში და 8.0 კვირა (95% CI, 7.9-8.1 კვირა) პლაცებოს ჯგუფში.

ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი იყო 8.9% (95% CI, 6.4-12.0) TARCEVA ჯგუფში მყარ სიმსივნეებში პასუხის შეფასების კრიტერიუმების მიხედვით (RECIST). პირველი 330 პაციენტი შეფასდა ცენტრალურად (პასუხის მაჩვენებელი 6.2%); 401 პაციენტი შეფასებული იყო მკვლევარის მიერ (პასუხის მაჩვენებელი 11.2%).

მედიანური პასუხის დრო იყო 34.3 კვირა, 9.7-დან 57.6+ კვირამდე. პაციენტების პროპორცია, რომლებმაც განიცადეს სრული პასუხი, ნაწილობრივი პასუხი ან სტაბილური დაავადება, იყო 44.0% და 27.5% ტარცევა და პლაცებო ჯგუფებში, შესაბამისად (p = 0.004).

ტარცევას გადარჩენის სარგებელი ასევე დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებმაც ვერ მიაღწიეს სიმსივნის ობიექტურ პასუხს (RECIST-ზე დაყრდნობით). ამის მტკიცებულება მოწოდებულია HR-ით 0,82 (95% CI, 0,68-0,99) სიკვდილისთვის სტაბილური დაავადების ან პროგრესირებადი დაავადების საუკეთესო პასუხის მქონე პაციენტებში.

ტარცევამ ასევე აჩვენა სარგებელი სიმპტომებზე პლაცებოსთან შედარებით, ხველების, ქოშინის და ტკივილის გაუარესებამდე მნიშვნელოვნად დიდი დროით.

ორმაგად ბრმა, რანდომიზებულ III ფაზის კვლევაში (MO22162, CURRENTS), რომელიც ადარებდა TARCEVA-ს ორ დოზას (300 მგ წინააღმდეგ) არ აჩვენა პროგრესის გარეშე გადარჩენის სარგებელი (7 კვირა და 6.86 კვირა, შესაბამისად).

ყველა მეორადი საბოლოო წერტილი შეესაბამებოდა პირველადი საბოლოო წერტილებს და არ იყო განსხვავება გადარჩენაში პაციენტებს შორის, რომლებიც მკურნალობდნენ ერლოტინიბით 300 მგ და 150 მგ დღეში (HR 1.03, 95% CI 0.80-1.32). უსაფრთხოების მონაცემები შედარებადი იყო 300 მგ და 150 მგ დოზებს შორის, მაგრამ იყო გამონაყარის, ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების და დიარეის სიხშირის რიცხვითი ზრდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ერლოტინიბის უფრო მაღალ დოზას. CURRENTS კვლევის მონაცემებმა არ აჩვენა რაიმე სარგებელი მწეველებში 300 მგ დოზით რეკომენდებულ 150 მგ დოზასთან შედარებით.

CURRENT კვლევაში პაციენტები არ იყო შერჩეული EGFR მუტაციის სტატუსის საფუძველზე (იხ. თავები 4.2, 4.4, 4.5 და 5.2).

5.2. ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

ზოგადი მახასიათებლები

აბსორბცია

პერორალური მიღების შემდეგ, ერლოტინიბის საშუალო პიკური დონე პლაზმაში მიიღწევა პერორალური მიღებიდან დაახლოებით 4 საათის შემდეგ. ბიოშეღწევადობა დაახლოებით 59% იყო მიღწეული კვლევისას ნორმალურ ჯანმრთელ მოხალისეებში. პერორალური დოზის შემდეგ ბიოშეღწევადობა შეიძლება გაიზარდოს საკვებთან ერთად.

დისტრიბუცია

ერლოტინიბს აქვს განაწილების საშუალო ვირტუალური მოცულობა 232 ლ და ნაწილდება ადამიანის სიმსივნურ ქსოვილებში. 4 პაციენტის კვლევაში (3 ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოთი [NSCLC] და ერთი ხორხის კიბოთი), რომლებიც იღებდნენ TARCEVA-ს 150 მგ დღიურ პერორალურ დოზებს, სიმსივნის ნიმუშები ქირურგიული ამოკვეთიდან მკურნალობის მე-9 დღეს აჩვენებდნენ ერლოტინიბის საშუალო კონცენტრაციას სიმსივნეში. 1.185 ნგ/გ. გამოვლინდა, რომ ტექსტურა. ეს შეესაბამება წონასწორობის დროს დაფიქსირებული პლაზმური პიკური კონცენტრაციის საერთო საშუალო საშუალო 63%-ს (დიაპაზონი 5-161%). პირველადი აქტიური მეტაბოლიტები გამოვლინდა ქსოვილის საშუალო კონცენტრაციით 160 ნგ/გ, რაც შეესაბამება წონასწორობის დროს დაფიქსირებული პლაზმური პიკური კონცენტრაციის საერთო საშუალო 113%-ს (88-13%). პლაზმის ცილებთან შეკავშირება არის დაახლოებით 95%. ერლოტინიბი უკავშირდება შრატის ალბუმინს და ალფა-1 მჟავას გლიკოპროტეინს (AAG).

ბიოტრანსფორმაცია

ერლოტინიბი მეტაბოლიზდება ღვიძლში ღვიძლის ციტოქრომის ფერმენტებით, ძირითადად CYP3A4 და ნაკლებად CYP1A2-ით. CYP4A4-ის ექსტრაჰეპატური მეტაბოლიზმი ნაწლავებში, CYP1A1 ფილტვებში და CYP1B1 სიმსივნურ ქსოვილში პოტენციურად ხელს უწყობს ერლოტინიბის მეტაბოლურ კლირენსს.

გამოვლენილია 3 ძირითადი მეტაბოლური გზა: 1) ერთი ან ორივე გვერდითი ჯაჭვის O-დემეთილაცია, რასაც მოჰყვება დაჟანგვა კარბოქსილის მჟავამდე; 2) აცეტილენის ნაწილის დაჟანგვა, რასაც მოჰყვება ჰიდროლიზი არილკარბოქსილის მჟავამდე; და 3) ფენილ-აცეტილენის ნაწილის არომატული ჰიდროქსილაცია. OSI 420 და OSI 413 პირველადი მეტაბოლიტები, რომლებიც წარმოიქმნება ერთ-ერთი გვერდითი ჯაჭვის O-დემეთილაციით, აქვთ ერლოტინიბთან შედარებითი ეფექტურობა პრეკლინიკურ in vitro ექსპერიმენტებში და in vivo სიმსივნის მოდელებში. ისინი წარმოდგენილია ერლოტინიბის <10% პლაზმაში და აჩვენებენ ერლოტინიბის მსგავსი ფარმაკოკინეტიკას.

გამოყოფა

ერლოტინიბი ძირითადად გამოიყოფა მეტაბოლიტების სახით განავლით (>90%), მაშინ როდესაც თირკმელებით ელიმინაცია შეადგენს პერორალური დოზის მხოლოდ მცირე რაოდენობას (დაახლოებით 9%). პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკურმა ანალიზმა 591 პაციენტში, რომლებიც მიიღეს TARCEVA-ს ერთჯერადი აგენტის სახით, გამოავლინა საშუალო აშკარა კლირენსი 4,47 ლ/სთ, საშუალო ნახევარგამოყოფის პერიოდი 36,2 საათი. ამრიგად, პლაზმაში წონასწორული კონცენტრაციის მიღწევა მოსალოდნელია დაახლოებით 7-8 დღის განმავლობაში.

წრფივობა/არაწრფივობა

არ არის საკმარისი მონაცემები.

მახასიათებლები პაციენტებში

არ დაფიქსირებულა მნიშვნელოვანი კორელაცია მოსალოდნელ აშკარა კლირენსსა და პაციენტის ასაკს, სხეულის წონას, სქესსა და ეთნიკურ კუთვნილებას შორის. პაციენტთან დაკავშირებული ფაქტორები, რომლებიც ცვლის ერლოტინიბის ფარმაკოკინეტიკას, არის შრატის მთლიანი ბილირუბინი, ალბუმინი და ალფა-1 მჟავა გლიკოპროტეინის კონცენტრაციები და მოწევის გაგრძელება. შრატში მთლიანი ბილირუბინის კონცენტრაციის და ალბუმინის და ალფა-1 მჟავას გლიკოპროტეინის კონცენტრაციების მომატება დაკავშირებული იყო ერლოტინიბის ნელი კლირენსით. ამ განსხვავებების კლინიკური მნიშვნელობა გაურკვეველია. თუმცა, ერლოტინიბის უფრო სწრაფი კლირენსი დაფიქსირდა მწეველებში. ეს დადასტურდა ფარმაკოკინეტიკური კვლევაში ჯანმრთელ არამწეველებსა და ამჟამინდელ მწეველებში, რომლებმაც მიიღეს 150 მგ ერლოტინიბის ერთჯერადი პერორალური დოზა. Cmax-ის გეომეტრიული საშუალო იყო 1056 ნგ/მლ არამწეველებში 689 ნგ/მლ მწეველებში, მწეველთა და არამწეველთა საშუალო თანაფარდობით 65.2% (95%CI: 44.3-დან 95.9-მდე, p = 0.031). AUC0-inf-ის გეომეტრიული საშუალო იყო 18726 ngxh/მლ არამწეველებში და 6718 ngxh/მლ მწეველებში, საშუალო მაჩვენებლით 35.9% (95%CI: 23.7-დან 54.3-მდე, p<0.0001). გეომეტრიული საშუალო C24h იყო 288 ნგ/მლ არამწეველებში და 34.8 ნგ/მლ მწეველებში, საშუალო მაჩვენებელი 12.1% (95%CI: 4.82-დან 30.2-მდე, p = 0.0001).

III ფაზის NSCLC კვლევაში, ერლოტინიბის წონასწორული კონცენტრაცია პლაზმაში ამჟამინდელ მწეველებში იყო 0.65 მკგ/მლ, რაც ორჯერ ნაკლებია ვიდრე ყოფილ მწეველებში ან არასდროს მწეველებში (1.28 მკგ/მლ, n=108). ამ ეფექტით დაფიქსირდა ერლოტინიბის პლაზმური კლირენსის 24%-იანი ზრდა. I ფაზის დოზის გაზრდის კვლევაში ადრე მოწევულ NSCLC პაციენტებში, სტაბილური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზები აჩვენებდნენ ერლოტინიბის ექსპოზიციის დოზის პროპორციულ ზრდას, როდესაც TARCEVA-ს დოზა გაიზარდა 150 მგ-დან მაქსიმალურ ასატან დოზამდე 300 მგ. ამ კვლევაში ამჟამინდელი მწეველებში შეყვანილი 300 მგ დოზით პლაზმაში წონასწორული კონცენტრაცია იყო 1.22 მკგ/მლ (n=17) (იხ. თავები 4.2, 4.4, 4.5 და 5.1).

მოსახლეობის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის შედეგებმა აჩვენა, რომ ოპიოიდის არსებობამ გაზარდა ექსპოზიცია 11%-ით.

პედიატრიული მოსახლეობა

პედიატრიული პაციენტებისთვის სპეციფიკური კვლევები არ არსებობს.

გერიატრიული მოსახლეობა

არ არსებობს კონკრეტული კვლევები ხანდაზმულ პაციენტებში.

ღვიძლის დარღვევა

ერლოტინიბი ძირითადად მეტაბოლიზდება ღვიძლში. პაციენტებში მყარი სიმსივნეებით და ღვიძლის ზომიერი დისფუნქციით (ჩაილდ-პიუს ქულა 7-9) ერლოტინიბის AUC0-t და Cmax საშუალო გეომეტრიული საშუალო იყო 27000 ngxh/მლ და 805 ნგ/მლ, შესაბამისად, და ეს მნიშვნელობები არ იყო დაკავშირებული პირველადთან. ღვიძლის კიბო ან ღვიძლის მეტასტაზები. 29300 ngxh/მლ და 1090 ნგ/მლ, შესაბამისად, ღვიძლის ადეკვატური ფუნქციის მქონე პაციენტებში, მათ შორის ღვიძლის ფუნქციის მქონე პაციენტებში. მიუხედავად იმისა, რომ Cmax მნიშვნელობა სტატისტიკურად მნიშვნელოვნად დაბალია ღვიძლის ზომიერი დისფუნქციის მქონე პაციენტებში, ეს განსხვავება არ განიხილება კლინიკურად მნიშვნელოვანი. არ არსებობს მონაცემები ღვიძლის მძიმე დისფუნქციის გავლენის შესახებ ერლოტინიბის ფარმაკოკინეტიკაზე. პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზისას, მთლიანი ბილირუბინის შრატში გაზრდილი კონცენტრაცია დაკავშირებული იყო ერლოტინიბის კლირენსის დაბალ სიჩქარესთან.

თირკმელების დარღვევა

ერლოტინიბის და მისი მეტაბოლიტების თირკმლის ექსკრეცია არ არის მნიშვნელოვანი. ერთჯერადი დოზის 9%-ზე ნაკლები გამოიყოფა შარდით. პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზმა არ აჩვენა კლინიკურად მნიშვნელოვანი კავშირი ერლოტინიბის კლირენსსა და კრეატინინის კლირენსს შორის, მაგრამ არ არსებობს მონაცემები პაციენტებზე 15 მლ/წთ-ზე ნაკლები კრეატინინის კლირენსით.

5.3. პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

დოზირების ქრონიკული ეფექტები დაფიქსირდა ცხოველის სულ მცირე ერთ სახეობაში ან კვლევისას რქოვანას (ატროფია, წყლული), კანი (ფოლიკულური დეგენერაცია და ანთება, გამონაყარი და ალოპეცია), საკვერცხეები (ატროფია), ღვიძლი (ღვიძლის ნეკროზი), თირკმელები (თირკმლის პაპილარული ნეკროზი და მილაკების გაფართოება). ) და კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის (კუჭის დაგვიანებული დაცლა და დიარეა). სისხლის წითელი უჯრედების მაჩვენებლები შემცირდა და სისხლის თეთრი უჯრედები, ძირითადად ნეიტროფილები, გაიზარდა. მკურნალობასთან დაკავშირებული მატება იყო ალანინ ამინოტრანსფერაზას (ALT), ასპარტატ ამინოტრანსფერაზას (AST) და ბილირუბინს. ეს აღმოჩენები დაფიქსირდა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ექსპოზიციის ქვემოთ.

მისი მოქმედების მექანიზმიდან გამომდინარე, ერლოტინიბს აქვს ტერატოგენული პოტენციალი. ვირთხებსა და თაგვებში რეპროდუქციული ტოქსიკოლოგიური ტესტების მონაცემებმა მაქსიმალური ტოლერანტული და/ან დედისთვის ტოქსიკური დოზებით აჩვენა რეპროდუქციული (ემბრიოტოქსიკურობა ვირთხებში, ემბრიონის რეზორბცია და ფეტოტოქსიურობა კურდღლებში) და განვითარების (ვირთაგვებში ლეკვების ზრდისა და გადარჩენის დაქვეითება) ტოქსიკურობა, მაგრამ არა ტერატოგენული და უარყოფითად არ იმოქმედებს ნაყოფიერებაზე. ეს აღმოჩენები გამოვლინდა ყველა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ექსპოზიციის დროს.

ერლოტინიბმა აჩვენა უარყოფითი შედეგები ჩვეულებრივი გენოტოქსიკურობის კვლევებში. ერლოტინიბის ორწლიანი კანცეროგენობის კვლევები ვირთხებსა და თაგვებში უარყოფითი იყო ადამიანის თერაპიულ ექსპოზიციაზე მეტი ექსპოზიციისთვის (2-ჯერ და 10-ჯერ, შესაბამისად, Cmax-ზე და/ან AUC-ზე დაყრდნობით).

რბილად ფოტოტოქსიური კანის რეაქცია დაფიქსირდა ვირთხებში UV დასხივების შემდეგ.

ფარმაცევტული თვისებები
6.1. დამხმარე ნივთიერებების სია

ტაბლეტის ბირთვი

ლაქტოზას მონოჰიდრატი (მიიღება ძროხის რძისგან)
მიკროკრისტალური ცელულოზა (E460)
ნატრიუმის სახამებლის გლიკოლატი A ტიპის
ნატრიუმის ლაურილსულფატი
მაგნიუმის სტეარატი (E470 b)

ფილმის საფარი

ჰიპრომელოზა (E464)
ჰიდროქსიპროპილ ცელულოზა (E463)
ტიტანის დიოქსიდი (E171)
მაკროგოლი

6.2. შეუთავსებლობა

არ არის საკმარისი მონაცემები.

6.3. შენახვის ვადა

48 თვე

6.4. განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები შენახვისას

ის უნდა ინახებოდეს ოთახის ტემპერატურაზე 30°C-ზე დაბალ ტემპერატურაზე.

6.5. შეფუთვა და შიგთავსი

PVC ბლისტერი 30 ტაბლეტი

6.6. სამკურნალო პროდუქტის ნარჩენების განადგურება ადამიანის გამოყენებისთვის და სხვა სპეციალური ღონისძიებები

გამოუყენებელი / ვადაგასული პროდუქტების განადგურება

თავიდან უნდა იქნას აცილებული ფარმაცევტული პროდუქტების გარემოში გაშვება. მედიკამენტები არ უნდა გადაყაროთ კანალიზაციასთან და საყოფაცხოვრებო ნაგავთან ერთად. თუ ეს შესაძლებელია, გამოიყენეთ ნარჩენების შეგროვების აღჭურვილი სისტემები თქვენს მხარეში.