ვირეადი ტაბ.245მგ N30

სამკურნალო საშუალების დასახელება
ვირეად® (VIREAD) 245 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა
აქტიური ნივთიერება: თითოეული აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი შეიცავს 300 მგ ტენოფოვირის დიპივოქსილის ფუმარატს, რაც ექვივალენტურია 245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის. დამხმარე ნივთიერებები: თითოეული შემოგარსული ტაბლეტი შეიცავს 153,33 მგ ლაქტოზას მონოჰიდრატს.

იხილეთ ნაწილი 6.1 დამხმარე ნივთიერებებისთვის.

წამლის ფორმა
შემოგარსული ტაბლეტი (ტაბლეტი).

16,8 მმ x 10,3 მმ ნუშის ფორმის, ღია ცისფერი გარსით დაფარული ტაბლეტები ერთ მხარეს ნაბეჭდით "GILEAD" და "4331" და "300" მეორე მხარეს.

კლინიკური მახასიათებლები
4.1. თერაპიული ჩვენებები

B ჰეპატიტის ინფექცია

ვირეადი გამოიყენება მოზარდებში

დადასტურებული ვირუსის აქტიური რეპლიკაციისას და შრატის ალანინის ამინოტრანსფერაზას (ALT) დონის გაზრდისას ან ჰისტოლოგიურად გამოვლენილი ღვიძლის კომპენსირებული დაავადების მქონე პაციენტებში, რომლებთაც აღენიშნებათ აქტიური დაავადება (იხ. ნაწილი 5.1).
ლამივუდინის მიმართ რეზისტენტული B ჰეპატიტის ვირუსის დადასტურებისას (იხ. განყოფილებები 4.8. და 5.1).
ღვიძლის დეკომპენსირებული დაავადებისას (იხ. პუნქტები 4.4, 4.8. და 5.1).
ნაჩვენებია ქრონიკული B ჰეპატიტის ინფექციის სამკურნალოდ.

ეს ჩვენება უნდა ემყარებოდეს ჰისტოლოგიურ, ვირუსოლოგიურ, ბიოქიმიურ და სეროლოგიურ პასუხებს ნუკლეოზიდის უცვლელი და ნუკლეოზიდის გამოცდილების მქონე ზრდასრულ პაციენტებში HBeAg-დადებითი და HBeAg-უარყოფითი ქრონიკული B ჰეპატიტით ღვიძლის კომპენსირებული ფუნქციით და ქრონიკული B ჰეპატიტით ღვიძლის დეკომპენსირებული ფუნქციით. ვირეადი ნაჩვენებია ქრონიკული B ჰეპატიტის ინფექციის სამკურნალოდ 12-დან

აივ-1 ინფექცია

ვირეად გამოიყენება სხვა ანტირეტროვირუსულ საშუალებებთან კომბინაციაში აივ-1-ით ინფიცირებული 18 წელზე უფროსი ასაკის მოზრდილების სამკურნალოდ.

ვირეადის მკურნალობის სარგებელი გამოვლინდა კვლევებში, რომლებიც ჩატარდა ადრე არანამკურნალევ პაციენტებში, რომლებთაც არ აღენიშნებოდათ მკურნალობის პასუხი, მათ შორის მაღალი ვირუსული დატვირთვის მქონე პაციენტებში (>100,000 ასლი/მლ) და რომლებშიც რეგულარული თერაპიისას (ჩვეულებრივი სამმაგი თერაპია), რომლის დროსაც, პაციენტებს ანტირეტროვირუსული საშუალებებით წინა მკურნალობისას აღენიშნებოდათ ვიროლოგიური უკმარისობა (

ვირეადი ასევე ნაჩვენებია აივ-1 ინფიცირებული მოზარდების სამკურნალოდ 12-დან

4.2. დოზირება და მიღების წესი

მკურნალობა უნდა ჩატარდეს ქრონიკული B ჰეპატიტის და/ან აივ ინფექციის მკურნალობის გამოცდილების მქონე ექიმის მიერ.

დოზირება/შეყვანის სიხშირე და ხანგრძლივობა

მოზარდები

ვირეადის რეკომენდებული დოზა ქრონიკული B ჰეპატიტის ან აივ-ის სამკურნალოდ არის 245 მგ (ერთი ტაბლეტი) დღეში ერთხელ საკვებთან ერთად.

ქრონიკული B ჰეპატიტი

მკურნალობის ოპტიმალური ხანგრძლივობა უცნობია. თერაპიის შეწყვეტა შეიძლება განიხილებოდეს შემდეგ სიტუაციებში:

HBeAg-დადებით პაციენტებში ციროზის გარეშე, მკურნალობა უნდა ჩატარდეს HBe სეროკონვერსიის დადასტურებიდან (HBeAg-ის დაკარგვა და HBIV დნმ-ის დაკარგვა ანტი-HBe-ის გამოვლენით შრატის ზედიზედ ორ ნიმუშში მინიმუმ 3-6 თვის ინტერვალით) სულ მცირე 12 თვის განმავლობაში ან უნდა იქნას გამოყენებული სანამ აღინიშნება HBs სეროკონვერტაცია ან ეფექტურობის დაკარგა (იხ. ნაწილი 4.4).შრატში ALT და HBV დნმ-ის დონეები რეგულარულად უნდა შემოწმდეს თერაპიის შეწყვეტის შემდეგ ნებისმიერი გვიანი ვირუსოლოგიური რეციდივის გამოსავლენად.
HBeAg-უარყოფით პაციენტებში ციროზის გარეშე, თერაპია უნდა ჩატარდეს სულ მცირე HBs სეროკონვერტაციამდე ან ეფექტურობის დაკარგვის გამოვლენამდე. თერაპიის შეწყვეტა შეიძლება განიხილებოდეს მას შემდეგ, რაც მიიღწევა სტაბილური ვირუსოლოგიური სუპრესია (მინიმუმ 3 წელი), შრატში ALT და HBV დნმ-ის დონეები რეგულარულად უნდა შემოწმდეს თერაპიის შეწყვეტის შემდეგ გვიანი ვირუსოლოგიური რეციდივის გამოსავლენად. თერაპიის დროს, რომელიც ტარდება 2 წელზე მეტი ხნის განმავლობაში რეკომენდირებულია რეგულარული ხელახალი შეფასება იმის დასადასტურებლად, რომ თერაპიის შეწყვეტა პაციენტისთვის სწორი არჩევანია.
თერაპიის შეწყვეტა არ არის რეკომენდებული ზრდასრულ პაციენტებში ღვიძლის დეკომპენსირებული დაავადებით ან ციროზით.

გამოტოვებული დოზა

თუ პაციენტმა გამოტოვა ვირეადის რეკომენდებული დოზა და დოზის ჩვეულებრივ მიღებიდან არ არის გასული 12 საათზე მეტი დრო, მაშინ მან უნდა მიიღოს ვირეადი საკვებთან ერთად რაც შეიძლება მალე და განაახლოს დოზირების ჩვეულებრივი სქემა. თუ ვირეადის მიღებული დოზიდან გავიდა 12 საათზე მეტი ხდო და ახლოვდება ახალი დოზის მიღების დრო, პაციენტმა არ უნდა მიიღოს გამოტოვებული დოზა და განაგრძოს მიღება დოზირების ნორმალური სქემის მიხედვით. თუ პაციენტს აღენიშნება ღებინება ვირეადის მიღებიდან 1 საათის განმავლობაში, მაშინ საჭიროა კიდევ ერთი ტაბლეტის მიღება დამატებით. თუ პაციენტს აღენისნება ღებინება მიღებიდან 1 საათზე მეტი ხნის განმავლობაში, შემდგომი დოზა არ არის საჭირო.

მიღების მეთოდი

ვირეადის ტაბლეტები მიიღება დღეში ერთხელ საკვებთან ერთად. გამონაკლის შემთხვევებში, პაციენტებში, რომლებსაც უჭირთ ყლაპვა, შესაძლებელია ვირეადის გაზავება მინიმუმ 100 მლ წყალში, ფორთოხლის წვენში ან ყურძნის წვენში.

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

თირკმლის უკმარისობა

ტენოფოვირი გამოიყოფა თირკმელების ექსკრეციით და ტენოფოვირის ზემოქმედება იზრდება თირკმლის დისფუნქციის მქონე პაციენტებში.

უფროსი პაციენტები

მონაცემები ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის უსაფრთხოებისა და ეფექტურობის შესახებ მოზრდილ პაციენტებში თირკმლის ზომიერი და მძიმე უკმარისობით (კრეატინინის კლირენსი

თირკმლის მსუბუქი უკმარისობა (კრეატინინის კლირენსი 50-80 მლ/წთ)

კლინიკური კვლევების შეზღუდული მონაცემების მიხედვით რეკომენდებულია 245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის (ფუმარატის სახით) დღეში ერთხელ მიღება თირკმლის მსუბუქი უკმარისობის მქონე პაციენტებში.

თირკმლის ზომიერი უკმარისობა (კრეატინინის კლირენსი 30-49 მლ/წთ)

ერთჯერადი დოზის ფარმაკოკინეტიკური მონაცემების მოდელირების საფუძველზე HIV-უარყოფით და HBV-ით არაინფიცირებულ პაციენტებში თირკმელების უკმარისობის სხვადასხვა ხარისხით, მათ შორის თირკმელების ბოლო სტადიის დაავადებით, რომელიც საჭიროებს ჰემოდიალიზს, 245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის (ფუმარატის სახით) გამოყენება შეიძლება ყოველ 48 საათში; თუმცა, ეს არ არის დადასტურებული კლინიკურ კვლევებში. ამიტომ, ამ პაციენტებში აუცილებელია თერაპიაზე კლინიკური პასუხის და თირკმელების ფუნქციის მკაცრი მონიტორინგის ჩატარება (იხ. განყოფილებები 4.4 და 5.2).

თირკმლის მძიმე უკმარისობა (კრეატინინის კლირენსი ი

ტაბლეტების ალტერნატიული დოზების არარსებობის გამო შეუძლებელია დოზის ადექვატური კორექტირება; ამიტომ მისი გამოყენება პაციენტების ამ ჯგუფში არ არის რეკომენდებული. თუ ალტერნატიული თერაპია არ არის ხელმისაწვდომი, შესაძლებელია დოზირების გახანგრძლივებული ინტერვალებით გამოყენება შემდეგი სახით:

თირკმელების მძიმე უკმარისობა:

245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის (ფუმარატის სახით) მიღება შეიძლება ყოველ 72-96 საათში (კვირაში ორჯერ დოზა).

ჰემოდიალიზზე მყოფი პაციენტები: ჰემოდიალიზის სეანსის* დასრულების შემდეგ, 245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილი (ფუმარატის სახით) შეიძლება დაინიშნოს ყოველ 7 დღეში ერთხელ. დოზირების ეს კორექცია არ არის დადასტურებული კლინიკურ კვლევებში. სიმულაციები მიუთითებენ იმაზე, რომ ვირეადის გახანგრძლივებული დოზების დიაპაზონი არ არის ოპტიმალური და შეიძლება გამოიწვიოს გაზრდილი ტოქსიკურობა და ასევე არაადეკვატური პასუხი. ამიტომ აუცილებელია თერაპიაზე კლინიკური პასუხის და თირკმელების ფუნქციის მკაცრი მონიტორინგი (იხ. განყოფილებები 4.4 და 5.2).

* ზოგადად, კვირაში ერთი დოზა კვირაში სამი ჰემოდიალიზის სეანსის გათვალისწინებით, რომლის დროსაც თითოეული გრძელდება დაახლოებით 4 საათის განმავლობაში ან საერთო ჯამში 12 საათიანი ჰემოდიალიზის შემდეგ.

პაციენტებისთვის, რომელთა კრეატინინის კლირენსი შეადგენს

გამოყენება პედიატრიაში

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის გამოყენება არ არის რეკომენდებული პედიატრიულ პაციენტებში თირკმლის უკმარისობით (იხ. პუნქტი 4.4).

ღვიძლის უკმარისობა

ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხ. პუნქტები 4.4 და 5.2).

თუ ვირეადის მიღება შეწყვეტილია ქრონიკული B ჰეპატიტის მქონე პაციენტებში ან პაციენტებში აივ-ინფექციით ან მის გარეშე, საჭიროა ჰეპატიტის გაუარესების ნიშნებზე მკაცრი მეთვალყურეობა (იხ. ნაწილი 4.4).

პედიატრიული პაციენტები

ქრონიკული B ჰეპატიტი

12-დან 18 წლამდე ასაკის მოზარდებისთვის და ³35 კგ წონით, რეკომენდებულია 245 მგ ვირეადი (ერთი ტაბლეტი) დღეში ერთხელ საკვებთან ერთად (იხ. პუნქტები 4.8 და 5.1). მკურნალობის ოპტიმალური ხანგრძლივობა ჯერ არ არის ცნობილი.

HIV-1

12-დან 18 წლამდე მოზარდებისთვის და ³35 კგ წონით რეკომენდებულია 245 მგ ვირეადი (ერთი ტაბლეტი) დღეში ერთხელ საკვებთან ერთად (იხ. განყოფილებები 4.8. და 5.1).

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ეფექტურობა და უსაფრთხოება 2 წლამდე ასაკის ბავშვებში ქრონიკული B ჰეპატიტით ან აივ-1 ინფიცირებული ბავშვებისთვის დადგენილი არ არის და მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი.

გერიატრიაული პოპულაცია

არ არსებობს მონაცემები 65 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებისთვის დოზის რეკომენდაციებისათვის (იხ. ნაწილი 4.4).

4.3. უკუჩვენებები

ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია ნაწილში 6.1.

4.4. სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

ზოგადი

HIV- ანტისხეულების ტესტირება რეკომენდებულია B ჰეპატიტის ვირუსით ინფიცირებულ ყველა პაციენტში ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატით თერაპიის დაწყებამდე (იხ. HIV-1 და B ჰეპატიტის ერთობლივი ინფექცია).

ჰეპატიტი B

პაციენტებს უნდა აცნობოთ, რომ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი არ იძლევა HBV -ის სხვა ადამიანებზე სქესობრივი კონტაქტის ან სისხლით დაინფიციერბით გზით არ გადატანის გარანტიას. აუცილებელია გაგრძელდეს შესაბამისი ზომების დაცვა.

HIV-1

მიუხედავად იმისა, რომ ანტირეტროვირუსული თერაპიით ეფექტური ვირუსული სუპრესია მნიშვნელოვნად ამცირებს სქესობრივი გზით გადაცემის რისკს, რისკი მაინც არ არის გამორიცხული. სიფრთხილის ზომები უნდა იქნას მიღებული ეროვნული გაიდლაინების შესაბამისად დაინფიცირების თავიდან ასაცილებლად.

სხვა სამკურნალო საშუალებებთან ერთდროული მიღება

ვირეადი არ უნდა დაინიშნოს ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატთან ან ტენოფოვირ ალაფენამიდის შემცველ სხვა სამკურნალო საშუალებებთან ერთად.
ვირეადი არ უნდა დაინიშნოს ადეფოვირ დიპივოქსილთან ერთად.
ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის და დიდანოზინის ერთობლივი გამოყენება არ არის რეკომენდებული (იხ. პუნქტი 4.5).

ნუკლეოტიდებით მკურნალობა/ნუკლეოტიდებით სამმაგი თერაპია

ვირუსოლოგიური უკმარისობის და ადრეული სტადიის რეზისტენტობის მაღალი სიხშირე დაფიქსირდა HIV-პაციენტებში, ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის კომბინირებისას ლამივუდინთან და დიდანოზინთან, ასევე ლამივუდინთან და აბაკავირთან დღეში ერთხელ.

ზემოქმედება თირკმელებსა და ძვლებზე მოზრდილებში

თირკმლის ეფექტები

ტენოფოვირი ძირითადად გამოიყოფა თირკმელებით. თირკმლის უკმარისობა, თირკმლის უკმარისობა, კრეატინინის მომატება, ჰიპოფოსფატემია და პროქსიმალური ტუბულოპათია (ფაკონის სინდრომის ჩათვლით) დაფიქსირდა კლინიკურ პრაქტიკაში ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის გამოყენებისას (იხ. ნაწილი 4.8).

თირკმლის მონიტორინგი

რეკომენდებულია კრეატინინის კლირენსის გამოთვლა ყველა პაციენტში ტენოფოვირით დიზოპროქსილით თერაპიის დაწყებამდე და პაციენტებში თირკმლის რისკ-ფაქტორების გარეშე თირკმლის ფუნქციის (კრეატინინის კლირენსი და შრატის ფოსფატი) მონიტორინგი უნდა მოხდეს მკურნალობიდან ორიდან ოთხ კვირამდე, სამი თვის შემდეგ. და შემდეგ ყოველ სამ-ექვს თვეში ერთხელ. თირკმლის უკმარისობის რისკის მქონე პაციენტებში საჭიროა თირკმლის ფუნქციის უფრო ხშირი მონიტორინგი.

თირკმლის მართვა

თირკმელების ფუნქცია, მათ შორის სისხლში გლუკოზის, სისხლში კალიუმის და შარდში გლუკოზის კონცენტრაციის გაზომვები უნდა ჩატარდეს ნებისმიერ ზრდასრულ პაციენტში, რომელიც იღებს ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატს და აღენიშნებათ შრატში ფოსფატის დონე <1,5 მგ/დლ (0,48 მმოლ/ლ) ან კრეატინინის კლირენსი

ერთდროული მიღება და თირკმლის ტოქსიკურობის რისკი

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის გამოყენება თავიდან უნდა იქნას აცილებული პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ცოტა ხნის წინ ან იღებენ ნეფროტოქსიურ სამკურნალო საშუალებებს (მაგ. ამინოგლიკოზიდები, ამფოტერიცინი B, ფოსკარნეტი, განციკლოვირი, პენტამიდინი, ვანკომიცინი, ციდოფოვირი ან ინტერლეუკინი 2). თუ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატისა და ნეფროტოქსიური საშუალებების ერთდროული გამოყენების თავიდან აცილება შეუძლებელია, თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგი უნდა ჩატარდეს ყოველკვირეულად.

თირკმლის მწვავე უკმარისობის შემთხვევები დაფიქსირდა მაღალი დოზებით ან მრავალჯერადი ანთების საწინააღმდეგო არასტეროიდული საშუალებების (არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების) მიღების დაწყების შემდეგ პაციენტებში თირკმლის დისფუნქციის რისკ-ფაქტორებით, რომლებიც მკურნალობდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატით. ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატი არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებთან ერთად გამოყენებისას, აუცილებელია თირკმლის ფუნქციის მკაცრი მონიტორინგი.

თირკმლის უკმარისობის გაზრდილი რისკი აღინიშნა პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატს რიტონავირთან ან კობიცისტატით გაძლიერებულ პროტეაზას ინჰიბიტორთან ერთად. ამ პაციენტებში საჭიროა თირკმლის ფუნქციის მჭიდრო მონიტორინგი (იხ. პუნქტი 4.5). ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ერთდროული გამოყენება ფორტიფიცირებულ პროტეაზას ინჰიბიტორთან ერთად გულდასმით უნდა იქნას განხილული პაციენტებში თირკმლის რისკ-ფაქტორებით.

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი კლინიკურად არ იყო შეფასებული პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ ისეთ სამკურნალო პროდუქტებს, რომლებთაც ახასიათებთ თირკმლით ერთიდაიგივე გამოყოფის გზა, მათ შორის ადამიანის ორგანული ანიონის გადამტანები (hOAT) 1 და 3 ან 4 MRPs (მაგალითად, ნეფროტოქსიური სამკურნალო პრეპარატი, როგორიცაა ციდოფოვირი). ეს თირკმლის გადამტანი ცილები (hOAT1) შეიძლება პასუხისმგებელი იყვნენ ტუბულარული სეკრეციაზე და ნაწილობრივ ტენოფოვირისა და ციდოფოვირის თირკმელებით ელიმინაციაზე. შესაბამისად, თირკმელებით ერთი და იგივე სეკრეციული მედიკამენტების ფარმაკოკინეტიკა, მათ შორის მატარებელი ცილების hOAT 1 და 3 ან MRP 4, შეიძლება შეიცვალოს ერთდროული მიღებისას. ამ პრეპარატების ერთდროული გამოყენება იმ პრეპარატებთან ერთად, რომლებიც გამოიყოფა თირკმელებში ერთი და იგივე გზით, არ არის რეკომენდებული, გარდა იმ შემთხვევებისა, თუ არ არსებობს აბსოლუტური აუცილებლობა, თუმცა თუ მათი ერთდროული გამოყენება გარდაუვალია, თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგი უნდა მოხდეს ყოველკვირეულად (იხ. ნაწილი 4.5).

თირკმლის უკმარისობა

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის თირკმელების უსაფრთხოება შესწავლილი იყო მხოლოდ ძალიან შეზღუდული დიაპაზონით თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე მოზრდილ პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი

ზრდასრული პაციენტები კრეატინინის კლირენსით თ.

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის უსაფრთხოებისა და ეფექტურობის შესახებ მონაცემები თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში შეზღუდულია. ამიტომ, ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი უნდა იქნას გამოყენებული მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ მკურნალობის პოტენციური სარგებელი აღემატება პოტენციურ რისკებს. ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის გამოყენება არ არის რეკომენდებული თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი

ზემოქმედება ძვლებზე

ძვლის ანომალიები, როგორიცაა ოსტეომალაცია, რომელიც შეიძლება გამოვლინდეს შენარჩუნებადი ან გაუარესებული ძვლის ტკივილის სახით და იშვიათად გამოიწვიოს მოტეხილობები, შეიძლება ასოცირებული იყოს პროქსიმალური თირკმლის ტუბულოპათიასთან, რაც გამოწვეულია ტენოფოვირის დიზოპროქსილით (იხ. ნაწილი 4.8).

ტენოფოვირ დიზოპროქსილმა შესაძლოა გამოიწვიოს ძვლის მინერალური სიმკვრივის (BMD) დაქვეითება. აივ-ინფიცირებულ პაციენტებში 144 კვირიან კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში, რომელშიც შედარებული იქნა სტავუდინს ტენოფოვირის დიზოპროქსილი ფუმარატთან ერთად ლამივუდინთან და ეფავირენცთან კომბინაციაში ანტირეტროვირუსული ადრეული ასაკის პაციენტებში, ორივე სამკურნალო ჯგუფში დაფიქსირდა თეძოსა და ხერხემლის ძვლის მინერალური სიმკვრივის შემცირება. ხერხემლის ძვლის მინერალური სიმკვრივე ძვლის ბიომარკერების შემცირება და ცვლილებები საწყისიდან 144 კვირაში საგრძნობლად დიდი იყო ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით მკურნალობის ჯგუფში. ბარძაყის ძვლის მინერალური სიმკვრივის დაქვეითება ამ ჯგუფში 96 კვირამდე მნიშვნელოვნად დიდი იყო. თუმცა 144 კვირაში, არ ვლინდებოდა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ძვლის ანომალიების ან მოტეხილობის გაზრდილი რისკი.

სხვა კვლევებში (პროსპექტიული და ჯვარედინი) დაფიქსირდა BMD-ის მნიშვნელოვანი შემცირება პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით, როგორც პროტეაზას ინჰიბიტორის შემცველი რეჟიმის ნაწილი. მთლიანობაში, ტენოფოვირის დიზოპროქსილთან დაკავშირებული ძვლის ანომალიების და ტენოფოვირის დიზოპროქსილის გრძელვადიანი მონაცემების შეზღუდვის გათვალისწინებით ძვლის ჯანმრთელობასა და მოტეხილობის რისკზე, ალტერნატიული მკურნალობის რეჟიმები უნდა განიხილებოდეს ოსტეოპოროზის მქონე პაციენტებისთვის, რომლებსაც აქვთ მოტეხილობის მაღალი რისკი. თუ არსებობს ეჭვი ძვლის ანომალიებზე ან გამოვლენილია მათი არსბეობა, საჭიროა შესაბამისი კონსულტაციის მოძიება.

ზემოქმედება თირკმელებსა და ძვლებზე პედიატრიულ პოპულაციაში

ძვლებისა და თირკმელების ტოქსიკურობის მხრივ ხანგრძლივი ეფექტების შესახებ მდგომარეობა გაურკვეველია. გარდა ამისა, თირკმლის ტოქსიკურობის შექცევადობა სრულად ვერ დასტურდება. ამიტომ, მულტიდისციპლინური მიდგომა რეკომენდირებულია, იმისათვის, რომ ადეკვატურად შეფასდეს მკურნალობის სარგებელი/რისკი ცალკეულ შემთხვევაში და იმისათვის, რომ მიღებული იქნეს გადაწყვეტილება შესაბამისი მონიტორინგის შესახებ მკურნალობის დროს (მკურნალობიდან შეწყვეტის გადაწყვეტილების ჩათვლით) და განიხილოს დამატებითი თერაპიის საჭიროება.

თირკმლის ეფექტები

თირკმლის გვერდითი მოვლენები, რომლებიც შეესაბამება პროქსიმალურ თირკმლის ტუბულოპათიას, მოხსენებული იყო აივ-1-ით ინფიცირებულ პედიატრიულ 2-დან

თირკმლის მონიტორინგი

მოზრდილების მსგავსად, თირკმლის ფუნქცია (კრეატინინის კლირენსი და შრატის ფოსფატი) უნდა შეფასდეს თერაპიის დაწყებამდე და ჩატარდეს მონიტორინგი თერაპიის დროს (აღწერილია ზემოთ).

თირკმლის მართვა

თუ დადასტურდა შრატში ფოსფატის დონე

ერთდროული მიღება და თირკმლის ტოქსიკურობის რისკი

იგივე რეკომენდაციები ვრცელდება როგორც მოზრდილებში (ზემოთ აღწერილი).

თირკმლის უკმარისობა

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის გამოყენება არ არის რეკომენდებული პედიატრიულ პაციენტებში თირკმლის უკმარისობით (იხ. პუნქტი 4.2). ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი არ უნდა დაინიშნოს თირკმელების უკმარისობის მქონე პედიატრიულ პაციენტებში და უნდა შეწყდეს პედიატრიულ პაციენტებში, რომლებსაც განუვითარდებათ თირკმლის უკმარისობა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით მკურნალობის დროს.

ძვლის ეფექტი

ვირეადმა შეიძლება გამოიწვიოს ძვლის მინერალური სიმკვრივის დაქვეითება. ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატთან დაკავშირებული ძვლის მინერალური სიმკვრივის ცვლილებების გავლენა ძვლის ხანგრძლივ ჯანმრთელობაზე და მომავალ მოტეხილობებზე ამჟამად უცნობია (იხ. განყოფილება 5.1).

ძვლის ანომალიების გამოვლენის ან ეჭვის შემთხვევაში, უნდა გაიაროთ კონსულტაცია ენდოკრინოლოგთან და/ან ნეფროლოგთან.

ღვიძლის დაავადება

ღვიძლის ტრანსპლანტაციის მქონე პაციენტებში არსებობს შეზღუდული მონაცემები ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შესახებ. შეზღუდულია ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ეფექტურობისა და უსაფრთხოების მონაცემები HBV პაციენტებში ღვიძლის დეკომპენსირებული დაავადებით და HBV პაციენტებში Child-Pugh-Turcotte (CPT) ქულით >9. ამ პაციენტებს შეიძლება ჰქონდეთ ღვიძლის ან თირკმელების გვერდითი რეაქციების განვითარების მაღალი რისკი. ამიტომ უნდა ჩატარდეს ჰეპატობილიარული და თირკმელების მაჩვენებლების მკაცრი მონიტორინგი ამ პაციენტების პოპულაციაში.

ჰეპატიტის გამწვავებები

გამწვავებები მკურნალობის დროს

ქრონიკული B ჰეპატიტის დროს სპონტანური გამწვავებები შედარებით ხშირია და ხასიათდება შრატში ALT დონის დროებითი მომატებით. ანტივირუსული თერაპიის დაწყების შემდეგ ზოგიერთ პაციენტში შრატში ALT-ის დონე შეიძლება გაიზარდოს (იხ. ნაწილი 4.8). პაციენტებში ღვიძლის კომპენსირებული დაავადებით, შრატში ALT-ის მატებას ჩვეულებრივ არ ახლავს შრატში ბილირუბინის კონცენტრაციის მომატება ან ღვიძლის უკმარისობა. ციროზის მქონე პაციენტებს შეიძლება ჰქონდეთ ღვიძლის უკმარისობის უფრო მაღალი რისკი ჰეპატიტის გამწვავების შემდეგ და ამიტომ მკურნალობის დროს უნდა განხორციელდეს დაკვირვება.

ჰეპატიტის გამწვავება თერაპიის შეწყვეტის შემდეგ

ჰეპატიტის მწვავე გართულებები დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებშიც შეწყდა B ჰეპატიტით მკურნალობა. მკურნალობის შემდგომი გამწვავებები ძირითადად ასოცირდება HBV დნმ-ის მატებასთან და უმეტესობა, როგორც ჩანს, თვით რევერსულია. თუმცა, დაფიქსირდა გამწვავებები, რომლებიც შეიძლება ფატალური იყოს. ღვიძლის ფუნქციის მონიტორინგი კლინიკური და ლაბორატორიული დაკვირვებით უნდა მოხდეს განმეორებითი ინტერვალებით B ჰეპატიტის თერაპიის შეწყვეტიდან სულ მცირე 6 თვის განმავლობაში. B ჰეპატიტის ვირუსით ინფიცირებულ პაციენტებს, რომლებიც წყვეტენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატს, უნდა ჩაუტარდეთ კლინიკური და ლაბორატორიული მკაცრი მონიტორინგი. საჭიროების შემთხვევაში შეიძლება განიხილოს საკითხი B ჰეპატიტის თერაპიის ხელახალი დაწყების შესახებ. პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ღვიძლის დაავადება ან ციროზი, არ არის რეკომენდებული B-ჰეპატიტის საწინააღმდეგო თერაპიის შეწყვეტა, რადგან მკურნალობის შემდგომი ჰეპატიტის გაუარესებამ შეიძლება გამოიწვიოს ღვიძლის უკმარისობა. ღვიძლში გამწვავებები განსაკუთრებით სერიოზული და ზოგჯერ ფატალურია ღვიძლის დეკომპენსირებული დაავადების მქონე პაციენტებში.

C ან D ჰეპატიტით ერთობლივი ინფექცია

არ არსებობს მონაცემები ტენოფოვირის ეფექტურობის შესახებ C ან D ჰეპატიტის ვირუსით ინფიცირებულ პაციენტებში.

აივ-1 და B ჰეპატიტით ერთობლივი ინფექცია

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი უნდა იქნას გამოყენებული მხოლოდ როგორც შესაბამისი ანტირეტროვირუსული კომბინირებული სქემის ნაწილი აივ/ჰეპატიტის B ვირუსით თანაინფიცირებულ პაციენტებში აივ რეზისტენტობის განვითარების რისკის გამო. პაციენტებს, რომლებსაც აქვთ უკვე არსებული ღვიძლის დისფუნქცია, ქრონიკული აქტიური ჰეპატიტის ჩათვლით, ახასიათებთ ღვიძლის ფუნქციის დარღვევების გაზრდილი სიხშირე კომბინირებული ანტირეტროვირუსული თერაპიის დროს (CART) და უნდა იმყოფებოდნენ მონიტორინგის ქვეშ სტანდარტული პრაქტიკის მიხედვით. თუ არსებობს მტკიცებულება ღვიძლის დაავადების გაუარესების შესახებ ამ პაციენტებში, უნდა განიხილებოდეს თერაპიის შეჩერება ან სრული შეწყვეტა. თუმცა, უნდა აღინიშნოს, რომ ALT-ის მატება შეიძლება იყოს HBV კლირენსის ნაწილი ტენოფოვირით თერაპიის დროს.

C ჰეპატიტის ვირუსის ზოგიერთ ანტივირუსულ საშუალებებთან ერთად გამოყენება

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ლედიპასვირ/სოფოსბუვირთან, სოფოსბუვირ /ველპატასვირთან ან სოფოსბუვირ/ველპატასვირ /ვოქსილაპრევირთან ერთდროული გამოყენება ზრდის ტენოფოვირის პლაზმურ კონცენტრაციას, განსაკუთრებით აივ-თერაპიასთან ერთად მიღებისას, რომელიც შეიცავს ტენოფოვირის დიზოპროქსირს ან ფარმარონაფურის გამაძლიერებელს (რიტონავირი ან კობიცისტატი). ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის, ლედიპასვირის/სოფოსბუვირის, სოფოსბუვირის /ველპატასვირის ან სოფოსბუვირის /ველპატასვირის/ ვოქსილაპრევირის და ფარმაკოკინეტიკური გამაძლიერებლების კომბინირებული გამოყენებისას უსაფრთხოება დადგენილი არ არის. გასათვალისწინებელია ლედიპასვირის/სოფოსბუვირის, სოფოსბუვირის/ველპატასვირის ან სოფოსბუვირის/ველპატასვირის/ვოქსილაპრევირის ერთდროული გამოყენებასთან დაკავშირებული პოტენციური რისკები და სარგებელი ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატთან და აივ პროტეაზას გაძლიერებულ ინჰიბიტორთან ერთად, განსაკუთრებით პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ თირკმლის დისფუნქციის მაღალი რისკი (მაგ. ატაზანავირი ან განსაკუთრებით მაღალი რისკის მქონე პაციენტებში).

პაციენტები, რომლებიც იღებენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატს და გაძლიერებულ აივ პროტეაზას ინჰიბიტორს ლედიპასვირთან/სოფოსბუვირთან, სოფოსბუვირ/ველპატასვირთან ან სოფოსბუვირ/ველპატასვირ/ვოქსილაპრევირთან ერთად, უნდა იმყოფებოდნენ მონიტორინგის ქვეშ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატთან დაკავშირებულ გვერდით რეაქციებზე.

ლაქტური აციდოზი / მძიმე ჰეპატომეგალია სტეატოზით

ლაქტური აციდოზი და მძიმე ჰეპატომეგალია სტეატოზით, ფატალური შემთხვევების ჩათვლით, აღწერილია ნუკლეოზიდის ანალოგების გამოყენებისას, ცალკე ან სხვა ანტირეტროვირუსულ საშუალებებთან, მათ შორის TDF-სთან ერთად მიღებისას. ვირეადით მკურნალობა უნდა შეწყდეს ყველა პაციენტში, რომლებსაც განუვითარდებათ კლინიკური ან ლაბორატორიული გამოვლინებები, რომლებიც მიუთითებენ ლაქტური აციდოზის ან მნიშვნელოვანი ჰეპატოტოქსიურობის შესახებ (რაც შეიძლება მოიცავდეს ჰეპატომეგალიას და სტეატოზის, ტრანსამინაზების მნიშვნელოვანი მომატების არარსებობის შემთხვევაშიც კი).

სხეულის წონა და მეტაბოლური პარამეტრები

ანტირეტროვირუსული თერაპიის დროს შეიძლება მოხდეს სხეულის წონის და სისხლში ლიპიდების და გლუკოზის დონის მატება. ასეთი ცვლილებები შეიძლება ნაწილობრივ გამოწვეული იყოს დაავადების კონტროლით და ცხოვრების წესით. ლიპიდებთან დაკავშირებით, ზოგიერთ შემთხვევაში არსებობს სამკურნალო ეფექტის მტკიცებულება, მაგრამ არ არსებობს ძლიერი მტკიცებულება, რომელიც აკავშირებს სხეულის წონის მატებას რომელიმე კონკრეტულ მკურნალობასთან. უნდა ჩატარდეს მონიტორინგი დამკვიდრებული აივ-ის მკურნალობის გაიდლაინების მიხედვით სისხლში ლიპიდების და გლუკოზის დაკვირვებისას. ლიპიდური დარღვევების მოვლენების მკურნალობა უნდა ჩატარდეს კლინიკური ნიშნების მიხედვით.

მიტოქონდრიული დისფუნქცია საშვილოსნოს ექსპოზიციის შემდეგ

ნუკლეოზიდის ანალოგებმა შეიძლება გარკვეულწილად გავლენა მოახდინოს მიტოქონდრიულ ფუნქციაზე, ეს ეფექტი ყველაზე გამოხატულია სტავუდინის, დიდანოზინის და ზიდოვუდინის გამოყენებისას. მიტოქონდრიული დისფუნქციის შემთხვევები დაფიქსირდა აივ-უარყოფით ჩვილებში, რომლებშიც საშვილოსნოში და/ან პოსტნატალურად გამოიყენებოდა ნუკლეოზიდის ანალოგები; ისინი ძირითადად ვლინდება ზიდოვუდინის შემცველი სქემებით მკურნალობისას. ყველაზე მნიშვნელოვანი გვერდითი რეაქციებია ჰემატოლოგიური (ანემია, ნეიტროპენია) და მეტაბოლური (ჰიპერლაქტატემია, ჰიპერლიპაზემია) დარღვევები. ეს ეფექტები ზოგადად დროებითი იყო. არახშირად დაფიქსირდა გვიან გამოვლენილი ნევროლოგიური დარღვევები (ჰიპერტონია, კრუნჩხვები, არანორმალური ქცევა). ამჟამად უცნობია ასეთი ნევროლოგიური დარღვევები გარდამავალია თუ მუდმივი. ეს დასკვნები გასათვალისწინებელია ბავშვებში, რომლებიც ექვემდებარებიან ნუკლეოზიდის ანალოგებით მკურნალობას საშვილოსნოში და ბავშვებში, რომლებშიც აღინიშნება უცნობი წარმომავლობის მქონე მძიმე კლინიკური მოვლენები, განსაკუთრებით ნევროლოგიური მოვლენებით. ეს დასკვნები გავლენას არ ახდენენ ორსულ ქალებში ანტირეტროვირუსული თერაპიის გამოყენების შესახებ არსებულ გაიდლაინებზე აივ ინფექციის ვერტიკალური გადაცემის თავიდან ასაცილებლად.

იმუნური რეაქტივაციის სინდრომი

კომბინირებული ანტირეტროვირუსული თერაპიის (CART) დაწყებისას აივ ინფიცირებულ პაციენტებს მძიმე იმუნოდეფიციტით შეიძლება განუვითარდეთ ანთებითი რეაქცია ასიმპტომურ ან ნარჩენ ოპორტუნისტულ პათოგენებზე და გამოიწვიოს სერიოზული კლინიკური მდგომარეობა ან სიმპტომების გამწვავება. როგორც წესი, ეს რეაქციები შეინიშნებოდა თერაპიის (CART) დაწყებიდან პირველი რამდენიმე კვირის ან თვის განმავლობაში. მსგავსი მაგალითებია ციტომეგალოვირუსული რეტინიტი, ზოგადი და/ან ფოკალური მიკობაქტერიული ინფექციები და Pneumocystis jirovecii პნევმონია. უნდა შეფასდეს ყველა ანთებითი სიმპტომი და საჭიროების შემთხვევაში უნდა დაიწყოს მკურნალობა. გარდა ამისა, აღწერილია აუტოიმუნური დარღვევები (როგორიცაა გრეივსის დაავადება და აუტოიმუნური ჰეპატიტი) იმუნური რეაქტივაციის ჩვენებაში; თუმცა, დაწყების დროები უფრო ცვალებადია და ეს მოვლენები შეიძლება მოხდეს მკურნალობის დაწყებიდან თვეების განმავლობაში.

ოსტეონეკროზი

თუმცა მიჩნეულია, რომ ეთიოლოგია განპირობებულია მრავალი ფაქტორებით (კორტიკოსტეროიდების მოხმარების, ალკოჰოლის მოხმარების, მძიმე იმუნოსუპრესიის, სხეულის მასის მაღალი ინდექსის ჩათვლით), დაფიქსირდა ოსტეონეკროზის შემთხვევები, განსაკუთრებით პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ აივ-ის პროგრესირებადი დაავადება და/ან იტარებენ კომბინირებული ანტირეტროვირუსულ გრძელვადიან თერაპიას (CART). პაციენტებმა უნდა მიმართონ სამედიცინო დახმარებას, თუ მათ აღენიშნებათ სახსრების ტკივილი, რიგიდულობა ან ან მოძრაობის გაძნელება.

ხანდაზმულები

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი არ არის შესწავლილი 65 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში. ხანდაზმულ პაციენტებს უფრო მეტად აქვთ თირკმლის ფუნქციის დაქვეითება, ამიტომ სიფრთხილე უნდა გამოიჩინონ ხანდაზმულ პაციენტებში ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით მკურნალობისას. ვირეადი შეიცავს ლაქტოზას მონოჰიდრატს. პაციენტებმა, რომლებთაც ახასიათებთ იშვიათი მემკვიდრეობითი გალაქტოზას აუტანლობა LAP-ლაქტაზას დეფიციტით ან გლუკოზა-გალაქტოზას მალაბსორბციით არ უნდა მიიღონ ეს წამალი.

4.5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

ურთიერთქმედების კვლევები ჩატარდა მხოლოდ მოზრდილებში. ინ ვიტრო ექსპერიმენტების შედეგებზე და ტენოფოვირის ელიმინაციის ცნობილ გზაზე დაყრდნობით, CYP450 ურთიერთქმედების პოტენციალი, რომელიც მოიცავს ტენოფოვირს სხვა სამკურნალო საშუალებებთან, დაბალია.

არ არის რეკომენდებული შემდეგი წამლების ერთდროული გამოყენება

ვირეად არ უნდა დაინიშნოს ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატთან ან ტენოფოვირ ალაფენამიდის შემცველ სხვა სამკურნალო პროდუქტთან ერთად.

ვირეად არ უნდა დაინიშნოს ადეფოვირ დიპივოქსილთან ერთად.

დიდანოზინი

მედიკამენტები, რომლებიც გამოიყოფა თირკმლის გზით.

იმის გამო, რომ ტენოფოვირი ძირითადად გამოიყოფა თირკმელებით, ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ერთდროულმა გამოყენებამ სამკურნალო საშუალებებთან, რომლებიც ამცირებენ თირკმელების ფუნქციას ან კონკურენციას უწევს აქტიური მილაკოვანი სეკრეციას გადამტანი ცილების hOAT 1, hOAT 3 ან MRP 4 (მაგ. ზიდოფოვირი) მეშვეობით, შეიძლება გაზარდოს ტენოფოვირის და/ან ერთდროულად მიღებული სამკურნალო საშუალებების კონცენტრაცია შრატში.

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის გამოყენება თავიდან უნდა იქნას აცილებული ნეფროტოქსიური სამკურნალო პროდუქტის ერთდროული გამოყენებისას ან ცოტა ხნის წინ წინმსწრები გამოყენების შემთხვევაში. მაგალითები მოიცავენ, თუმცა არ შემოიფარგლებიან მხოლოდ მათით, ამინოგლიკოზიდებს, ამფოტერიცინს B, ფოსკარნეტს, განციკლოვირს, პენტამიდინის, ვანკომიცინსი, ციდოფოვირის ან ინტერლეუკინ-2 (იხ. პუნქტი 4.4). იმის გამო, რომ ტაკროლიმუსმა შეიძლება გავლენა მოახდინოს თირკმელების ფუნქციაზე, რეკომენდირებულია მკაცრი მონიტორინგი ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატთან ერთად გამოყენებისას.

კვლევები სხვა სამკურნალო საშუალებებთან ერთად

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ერთროული გამოყენებისას ემტრიციტაბინთან, ლამივუდინთან, ინდინავირთან, ეფავირენცითან, ნელფინავირთან, საკვინავირთან (რიტონავირით გაძლიერებული), მეტადონთან, რიბავირინთან, რიფამპიცინითან, ტაკროლიმუსთან ან ჰორმონალურ კონტრაცეპტივებთან, ნორგესტიმატთან/ეთინილ ესტრადიოლთან ერთად მიღებისას, კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება არ დაფიქსირებულა.

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი უნდა იქნას მიღებული საკვებთან ერთად, რადგან საკვები ზრდის ტენოფოვირის ბიოშეღწევადობას (იხ. ნაწილი 5.2).

 

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

არ არსებობს ინფორმაცია წამლის ურთიერთქმედების შესახებ სპეციალურ პოპულაციებში.

პედიატრიული მოსახლეობა

არ არსებობს ინფორმაცია წამლის ურთიერთქმედების შესახებ სპეციალურ პოპულაციებში.

4.6. ორსულობა და ლაქტაცია

ზოგადი რეკომენდაციები ორსულობისას

კატეგორია: B

რეპროდუქციული პოტენციალის ქალები/კონტრაცეფცია

არ არსებობს ინფორმაცია ჰორმონალურ პრეპარატებთან ურთიერთქმედების შესახებ. დაორსულების თავიდან ასაცილებლად უნდა იქნას გამოყენებული კონტრაცეფციის ეფექტური მეთოდი.

ორსულობის პერიოდი

ორსულ ქალებში ტენოფოვირის დიზოპროქსილის გამოყენების კლინიკური მონაცემები არ არსებობს. ცხოველებზე ჩატარებული კვლევები (იხ. განყოფილება 5.3) არ აჩვენებს პირდაპირ ან ირიბ მავნე ზემოქმედებას ორსულობაზე/ემბრიონზე/ნაყოფის განვითარებაზე/მშობიარობაზე ან მშობიარობის შემდგომ განვითარებაზე.

ორსულ ქალებში მრავალრიცხოვანმა მონაცემებმა (1000-ზე მეტი ორსულობის შედეგი) არ გამოავლინა რაიმე დეფექტი ან ნაყოფის/ნეონატალური ტოქსიკურობა, რომელიც დაკავშირებულია ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატთან. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა არ აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა (იხ. ნაწილი 5.3). ორსულობის დროს ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის გამოყენება შეიძლება განიხილებოდეს განსაკუთრებული აუცილებლობის შემთხვევაში. არსებობს ცნობები, რომ ორსულობის მესამე ტრიმესტრში, დედებში ტენოფოვირის დიზოპროქსილის შეყვანა B ჰეპატიტის იმუნოგლობულინის და B ჰეპატიტის ვაქცინის გარდა, ამცირებს დედიდან შვილზე HIV-ის გადაცემის რისკს. სამ კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში, რომლებშიც სულ 327 ორსული, ქრონიკული HIV ინფექციით დაავადებული იღებდა ტენოფოვირ დიზოპროქსილს (245 მგ) დღეში ერთხელ გესტაციის 28-დან 32 კვირამდე და მშობიარობიდან 1-2 თვემდე; ქალებს და მათ ჩვილებს თვალყურს ადევნებდნენ დაბადებიდან 12 თვის განმავლობაში. ამ მონაცემებით დადგენა შეუძლებელი იყო.

ლაქტაციის პერიოდი

ტენოფოვირი გამოიყოფა დედის რძეში ძალიან მცირე რაოდენობით და დედის რძიდან ჩვილებზე ზემოქმედება უმნიშვნელოდ ითვლება. მიუხედავად იმისა, რომ გრძელვადიანი მონაცემები შეზღუდულია, არასასურველი რეაქციები არ დაფიქსირებულა ძუძუთი კვებაისას და შესაძლებელია HBV ინფიცირებულმა დედებმა, რომლებიც იღებენ ტენოფოვირ დიზოპროქსილს, ძუძუთი კვებონ ჩვილები. თუმცა როგორც წესი, აივ ინფიცირებულმა დედებმა არ უნდა აჭამონ ჩვილებს ძუძუთი, რათა თავიდან აიცილონ HIV-ინფექციის გადაცემა ბავშვზე.

რეპროდუქციული უნარი/ნაყოფიერება

შეზღუდულია კლინიკური მონაცემები ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის გავლენის შესახებ ნაყოფიერებაზე/ნაყოფიერებაზე. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა არ აჩვენა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის მავნე ზემოქმედება ნაყოფიერებაზე.

4.7. ზემოქმედება ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

არ ჩატარებულა კვლევები ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე ზემოქმედების შესახებ. თუმცა, პაციენტებს უნდა აცნობონ, რომ შესაძლოა აღინიშნოს თავბრუსხვევა ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატით მკურნალობის დროს.

4.8. არასასურველი ეფექტები

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

აივ-1 და B ჰეპატიტი

პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატს, აღინიშნა თირკმლის დისფუნქციის, თირკმლის უკმარისობის და პროქსიმალური თირკმლის ტუბულოპათიის იშვიათი შემთხვევები, რაც ზოგჯერ იწვევს ძვლის ანომალიებს (იშვიათად ხელს უწყობს მოტეხილობებს). რეკომენდებულია თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგი პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ვირეადს (იხ. პუნქტი 4.4).

აივ-1

პაციენტთა დაახლოებით მესამედს შეიძლება ჰქონდეს არასასურველი რეაქციები ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით მკურნალობის შემდეგ სხვა ანტირეტროვირუსულ საშუალებებთან ერთად. ეს რეაქციები ჩვეულებრივ მსუბუქი და ზომიერი სიმძიმის კუჭ-ნაწლავის მოვლენებია. პაციენტების დაახლოებით 1%-მა, რომლებიც მკურნალობდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით, შეწყვიტეს მკურნალობა კუჭ-ნაწლავის მოვლენების გამო.

ჰეპატიტი B

პაციენტთა დაახლოებით მეოთხედში მოსალოდნელია ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატით მკურნალობის შემდეგ გვერდითი რეაქციების გამოვლენა, რომელთა უმეტესობა მსუბუქი ხარისხისაა. კლინიკურ კვლევებში HBV-ით ინფიცირებულ პაციენტებში, ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატზე ყველაზე ხშირი გვერდითი რეაქცია იყო გულისრევა (5.4%). ჰეპატიტის მწვავე გაუარესება დაფიქსირდა ნამკურნალევ პაციენტებში და პაციენტებში, რომლებმაც შეწყვიტეს B ჰეპატიტის თერაპია (იხ. ნაწილი 4.4).

გვერდითი რეაქციების ტაბელარული შეჯამება

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის გვერდითი რეაქციების შეფასება კლინიკური კვლევების და პოსტმარკეტინგული გამოცდილებიდან მიღებული მონაცემების საფუძველზე.

აივ-1 კლინიკური კვლევები

აივ-1-ის კლინიკური კვლევის მონაცემების გვერდითი რეაქციების შეფასება ორ კვლევაში, რომლებშიც მონაწილეობდა 653 მკურნალობის გამოცდილების მქონე პაციენტი, რომლებიც ასევე მკურნალობდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით (n = 443) ან პლაცებოთი (n = 210) სხვა ანტირეტროვირუსულ სამკურნალო საშუალებებთან ერთად 24 კვირის განმავლობაში, შედარებული იქნა ორმაგად ბრმა შედარებითი კონტროლირებადი კველებთან, რომელშიც მონაწილეობდა 600 არანამკურნალევი პაციენტი, და რომლებიც მკურნალობდნენ 144 კვირის განმავლობაში ტენოფოვირ დიზოპროქსილით 245 მგ (ფუმარატით) (n = 299) ან სტავუდინი (n = 301) კომბინაცია ლამივუდინთან და ეფავირენცთან.

B ჰეპატიტის კლინიკური კვლევები

გვერდითი რეაქციების შეფასება განხორციელდა HBV კლინიკური კვლევების მონაცემებზე დაყრდნობით, რომლებშიც მონაწილეობდნენ 641 ზრდასრული პაციენტი, ძირითადად B ქრონიკული ჰეპატიტით და ღვიძლის კომპენსირებული დაავადებით, რომლებიც მკურნალობდნენ ორი ორმაგად ბრმა, შედარებითი, კონტროლირებადი კვლევის ფარგლებში 48 კვირის მანძლზე და იღებდნენ ტენოფოვირ დიზოპროქსილის 245 მგ -ს დღეში (ფუმარატით) (n = 426) ან ადეფოვირ დიპივოქსილის 10 მგ დღეში (n = 215). გვერდითი რეაქციები, რომლებიც დაფიქსირდა უწყვეტი მკურნალობით 384 კვირის განმავლობაში, შეესაბამება ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის უსაფრთხოების პროფილს. მკურნალობის დაწყებიდან პირველი 4 კვირის შემდეგ, დაახლოებით -4,9 მლ/წთ (Cockcroft Gault დაანგარიშების მიხედვით) ან -3,9 მლ/წთ/1,73 მ2 შემცირების შემდეგ (Modification of Diet in Kidney Disease [MDRD]) პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ტენოფოვირდისოპროქსილის ფუმარატით, აღინიშნა თირკმლის ფუნქციის დაქვეითება. დაქვეთების მაჩვენებელი საწყის მაჩვენებემთან შედარებით შეადგენდა (Cockcroft Gault-ის დაანგარიშების მიხედვით) -0,74 მლ/წთ/1,73 მ2 წელიწადში (MDRD დაანგარიშების მიხედვით).

პაციენტები ღვიძლის დეკომპენსირებული დაავადებით

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის უსაფრთხოების პროფილი ღვიძლის დეკომპენსირებული დაავადების მქონე პაციენტებში, ორმაგად ბრმა, აქტიური კონტროლირებად კვლევაში, რომელშიც ზრდასრული პაციენტები მკურნალობდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით (n = 45) ან ემტრიციტაბინით პლუს ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით (n = 45) ან ენტეკავირით (n = 22) შეფასებული იქნა 48 კვირის განმავლობაში (GS-US-174-0108).

ტენოფოვირის დიზოპროქსილით მკურნალობის ჯგუფში, პაციენტების 7%-მა შეწყვიტა მკურნალობა გვერდითი მოვლენის გამო; პაციენტების 9%-ს აღენიშნებოდა შრატის კრეატინინის დადასტურებული ზრდა ³0,5 მგ/დლ ან შრატის ფოსფატის დადასტურებული შემცირება

168 კვირაზე, ამ პაციენტების პოპულაციაში ღვიძლის დეკომპენსირებული დაავადებით სიკვდილიანობა იყო 13% (6/45) ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ჯგუფში, 11% (5/45) ემტრიციტაბინის პლუს ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ჯგუფში და 14% (3/22) ენტეკავირის ჯგუფში. ჰეპატოცელულური კარცინომის მაჩვენებელი იყო 18% (8/45) ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ჯგუფში, 7% (3/45) ემტრიციტაბინის პლუს ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ჯგუფში და 9% (2/22) ენტეკავირის ჯგუფში. სუბიექტებს მაღალი საბაზისო Child-Pugh-Turcotte (CPT) ქულით ჰქონდათ სერიოზული გვერდითი მოვლენების განვითარების უფრო მაღალი რისკი (იხილეთ ნაწილი 4.4).

პაციენტები ლამივუდინის მიმართ რეზისტენტული ქრონიკული B ჰეპატიტით

რანდომიზირებულ, ორმაგად ბრმა კვლევაში (GS-US-174-0121), რომელშიც ლამივუდინის მიმართ რეზისტენტული 280 პაციენტი მკურნალობდა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით (n = 141) ან ემტრიციტაბინით/ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით (n = 1309 კვირა), ახალი გვერდითი რეაქციები არ დაფიქსირებულა.

გვერდითი რეაქციები საეჭვო (მინიმუმ შესაძლებელია) ურთიერთკავშირით მკურნალობასთან ჩამოთვლილია შემდეგში სისტემ-ორგანული კლასის და სიხშირის მიხედვით. არასასურველი ეფექტები თითოეულ სიხშირის ჯგუფში წარმოდგენილია გამოვლენის სირთულის კლების მიხედვით. ძალიან ხშირი (³ 1/10), ხშირი (³ 1/100-დან <1/10-მდე), არახშირი (³ 1/1000-დან <1/100-მდე), იშვიათი (³ 1/10,000-დან <1/1000-მდე) ან ძალიან იშვიათი (<1/10,000), უცნობია სიხშირე (შეუძლებელია შეფასება არსებული მონაცემებით).

 

1 ეს გვერდითი რეაქცია შეიძლება მოხდეს პროქსიმალური თირკმლის ტუბულოპათიის შედეგად. ამ მდგომარეობის არარსებობის შემთხვევაში, ის არ ითვლება მიზეზობრივად კავშირად ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატის გამოყენებასთად.

2 ეს გვერდითი რეაქცია გამოვლინდა პოსტმარკეტინგული მეთვალყურეობის შედეგად, მაგრამ არ დაფიქსირებულა რანდომიზებულ კონტროლირებად კლინიკურ კვლევებში ან ტენოფოვირის დიზოპროქსილის გაფართოებული წვდომის პროგრამაში. სიხშირის კატეგორია შეფასებული იყო სტატისტიკური გაანგარიშებიდან, რომელიც ეფუძნება ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატზე ზემოქმედების მთლიან რაოდენობას რანდომიზებულ კონტროლირებად კვლევებში და გაფართოებული წვდომის პროგრამაში (n=7319).

 

ზოგიერთი გვერდითი რეაქციების აღწერა

აივ-1 და B ჰეპატიტი

თირკმლის უკმარისობა

რეკომენდებულია თირკმელების ფუნქციის მონიტორინგი, რადგან ვირეადმა შეიძლება გამოიწვიოს თირკმლის დაზიანება (იხ. პუნქტები 4.4 და 4.8. უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება). თირკმელების პროქსიმალური ტუბულოპათია, როგორც წესი, ალაგდა ან გაქრა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის მიღების შეწყვეტის შემდეგ. თუმცა, ზოგიერთ პაციენტში კრეატინინის კლირენსის დაქვეითება სრულად არ გაქრა ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატის მიღების შეწყვეტის მიუხედავად. თირკმელების ფუნქციის დარღვევის რისკის მქონე პაციენტებში, (როგორიცაა პაციენტები თირკმელების საწყისი რისკ-ფაქტორებით, შორსწასული აივ დაავადებით, ან პაციენტები, რომლებიც იღებენ თანმხლები ნეფროტოქსიურ პრეპარატებს) ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატის მიღების შეწყვეტის მიუხედავად, იზრდება თირკმლის ფუნქციის არასრულად აღდგენის რისკი (იხ. ნაწილი 4.4).

 

ლაქტო-აციდოზი

ლაქტური აციდოზის შემთხვევები დაფიქსირდა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ცალკე ან სხვა ანტირეტროვირუსულ საშუალებებთან ერთად გამოყენებისას. არსებობს სერიოზული ლაქტური აციდოზის, მათ შორის ფატალური შედეგების რისკი, ტენოფოვირ დიზოპროქსილით მკურნალობის დროს მიდრეკილი ფაქტორების მქონე პაციენტებში, როგორიცაა ღვიძლის დეკომპენსირებული დაავადების მქონე პირები, ან პაციენტებში, რომლებიც იღებენ თანმხლებ მედიკამენტებს, რომლებიც იწვევენ ლაქტური აციდოზს.

 

აივ-1

მეტაბოლური პარამეტრები

სხეულის წონა, ისევე როგორც სისხლის ლიპიდები და სისხლში გლუკოზის დონე, შეიძლება გაიზარდოს ანტირეტროვირუსული თერაპიის დროს (იხ. ნაწილი 4.4).

 

იმუნური რეაქტივაციის სინდრომი

კომბინირებული ანტირეტროვირუსული თერაპიის (CART) დაწყების დროს აივ- ინფიცირებულ პაციენტებს, რომლებთაც ახასიათებთ მძიმე იმუნოდეფიციტი, შეიძლება განუვითარდეთ ანთებითი რეაქცია უსიმპტომო ან შენარჩუნებულ ოპორტუნისტულ ინფექციებზე. გარდა ამისა, აღწერილია აუტოიმუნური დარღვევები (როგორიცაა Morbus Basedow და აუტოიმუნური ჰეპატიტი); თუმცა, დაწყების მოხსენებული დრო უფრო ცვალებადია და ეს მოვლენები შეიძლება განვითარდეს მკურნალობის დაწყებიდან თვეების განმავლობაში (იხ. ნაწილი 4.4).

 

ოსტეონეკროზი

აღწერილია ოსტეონეკროზის შემთხვევები, განსაკუთრებით პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ზოგადად ცნობილი რისკ-ფაქტორები, პროგრესირებული HIV-დაავადების ან კომბინირებული ანტირეტროვირუსული თერაპიის (CART) ხანგრძლივი ზემოქმედების მქონე პაციენტებში. ამის სიხშირე უცნობია (იხ. ნაწილი 4.4).

 

ჰეპატიტი B

ჰეპატიტის გამწვავება მკურნალობის დროს

კვლევებში ნუკლეოზიდის უცვლელი პაციენტების 2.6%-ს, რომლებსაც მკურნალობდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით, აღენიშნებოდათ ALT მატება >10-ჯერ ULN-ზე (ნორმის ზედა ზღვარი) და >2-ჯერ საწყის მაჩვენებელზე მკურნალობის დროს. ALT მომატების დაწყებამდე მედიანური დრო იყო 8 კვირა; ეს ქრება უწყვეტი მკურნალობით და უმეტეს შემთხვევაში, იგი ასოცირებული იყო ვირუსული დატვირთვის ³2 log10 ასლი/მლ შემცირებასთან, რომელიც ჩანს ადრე ან პარალელურად ALT მომატებასთან. მკურნალობის დროს რეკომენდებულია ღვიძლის ფუნქციის პერიოდული მონიტორინგი (იხ. პუნქტი 4.4).

 

ჰეპატიტის გამწვავება თერაპიის შეწყვეტის შემდეგ

HBV-ით ინფიცირებულ პაციენტებში არსებობდა კლინიკური და ლაბორატორიული მტკიცებულება ჰეპატიტის გამწვავების შესახებ HBV მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ (იხ. ნაწილი 4.4).

 

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

პედიატრიული მოსახლეობა

HIV-1

გვერდითი რეაქციების შეფასებისას ჩატარდა ორი რანდომიზებული კვლევა (2-დან

პედიატრიულ პაციენტებში აღინიშნა ძვლის მინერალური სიმკვრივის (BMD) დაქვეითება. აივ-1 ინფიცირებულ მოზარდებში, BMD-ის Z- ქულები მოხალისეებში, რომლებიც იღებდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატს, უფრო დაბალი იყო, ვიდრე მოხალისეებში, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს. აივ-1 ინფიცირებულ ბავშვებში, BMD Z ქულები დაფიქსირდა სუბიექტებში, რომლებიც გადავიდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატზე, უფრო დაბალი იყო, ვიდრე სუბიექტებში, რომლებიც რჩებოდნენ სტავუდინის ან ზიდოვუდინის შემცველ რეჟიმზე (იხ. განყოფილებები 4.4 და 5.1).

კვლევაში GS-US-104-0352 (ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის საშუალო ექსპოზიცია 331 კვირა), 8 პაციენტი (9%) 89 პედიატრიული პაციენტიდან, რომლებიც იღებდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატს, მოხსნილი იყო კვლევადან საკვლევი წამლისგან თირკმლის გვერდითი მოვლენების გამო. ლაბორატორიული დასკვნები 5 სუბიექტში (5.6%) შეესაბამებოდა პროქსიმალური თირკმლის ტუბულოპათიას, რომელთაგან 4-მა შეწყვიტა ტენოფოვირით დიზოპროქსილით მკურნალობა. 7 პაციენტის გლომერულური ფილტრაციის (GFR) სავარაუდო სიხშირე იყო 70-დან 90 მლ/წთ/1,73 მ2-მდე. სამ მათგანს განუვითარდა კლინიკურად მნიშვნელოვანი შემცირება მათი სავარაუდო GFR და GFR გაუმჯობესდა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის შეწყვეტის შემდეგ.

 

ქრონიკული B ჰეპატიტი

გვერდითი რეაქციების შესაფასებლად ჩატარდა რანდომიზებული კვლევა (GS) 106 მოზარდი პაციენტის მონაწილეობით (12-დან

BMD -ის დაქვეითება დაფიქსირდა HBV-ით ინფიცირებულ მოზარდებში (2-დან

ხანდაზმულები: ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი არ არის შესწავლილი 65 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში. ხანდაზმულ პაციენტებს უფრო მეტად აღენიშნებათ მიდრეკილება თირკმლის ფუნქციის დაქვეითების მიმართ, ამიტომ სიფრთხილეა საჭირო ხანდაზმული პაციენტების ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით მკურნალობისას (იხ. ნაწილი 4.4).

თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტები: თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგი რეკომენდებულია თირკმლის უკმარისობის მქონე ზრდასრულ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ ვირეადით, რადგან ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატმა შეიძლება გამოიწვიოს თირკმლის ტოქსიკურობა (იხ. განყოფილებები 4.4 და 4.2). ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის გამოყენება არ არის რეკომენდებული თირკმლის უკმარისობის მქონე პედიატრიულ პაციენტებში (იხ. განყოფილებები 4.2 და 4.4).

4.9. დოზის გადაჭარბება და მკურნალობა

შედეგები

დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში პაციენტს უნდა ჩაუტარდეს მონიტორინგი ტოქსიკურობის ნიშნებზე (იხ. პუნქტები 4.8 და 5.3) და საჭიროების შემთხვევაში დაინიშნოს სტანდარტული დამხმარე თერაპია.

შესაბამისი ზომები

ტენოფოვირი შეიძლება გამოდევნილი იქნეს ჰემოდიალიზით; ტენოფოვირის მედიანური ჰემოდიალიზის კლირენსი შეადგენს 134 მლ/წთ. უცნობია შესაძლებელია თუ არა ტენოფოვირის გამოდევნა პერიტონეალური დიალიზით.

ფარმაკოლოგიური თვისებები
5.1. ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ინფექციის საწინააღმდეგო საშუალებები სისტემური გამოყენებისთვის, ანტივირუსული სისტემური გამოყენებისთვის, პირდაპირი მოქმედების ანტივირუსული საშუალებები, ნუკლეოზიდური და ნუკლეოტიდური უკუ- ტრანსკრიპტაზას ინჰიბიტორები.

მოქმედების მექანიზმი და ფარმაკოდინამიკური ეფექტი

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი არის ტენოფოვირის დიზოპროქსილის პროწამლის ფუმარატის მარილი. ტენოფოვირის დიზოპროქსილი შეიწოვება და გარდაიქმნება აქტიურ ნივთიერებად ტენოფოვირად, რომელიც არის ნუკლეოზიდის მონოფოსფატის (ნუკლეოტიდის) ანალოგი. შემდეგ ტენოფოვირი გარდაიქმნება მის აქტიურ მეტაბოლიტად, ტენოფოვირის დიფოსფატად, ძირითადად გამოხატული უჯრედული ფერმენტების მეშვეობით. ტენოფოვირის დიფოსფატის უჯრედშიდა ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს 10 საათს პერიფერიული სისხლის მონობირთვულ უჯრედებში (PBMCs) და 50 საათს პერიფერიული სისხლის მონობირთვულ უჯრედებში. ტენოფოვირის დიფოსფატი ბუნებრივი დეზოქსირიბონუკლეოტიდის სუბსტრატით ის პირდაპირ კონკურენციას უწევს შეკავშირებას და თრგუნავს აივ-1-ის საპირისპირო ტრანსკრიპტაზას და HBV პოლიმერაზებს დნმ-ში შეყვანის შემდეგ დნმ-ის ჯაჭვის შეწყვეტის გზით. ტენოფოვირის დიფოსფატი არის უჯრედული პოლიმერაზების a, b და g სუსტი ინჰიბიტორი. ტენოფოვირს 300 მკმოლ/ლ-მდე კონცენტრაციებში არ ჰქონდა გავლენა მიტოქონდრიული დნმ-ის სინთეზზე ან რძემჟავას წარმოებაზე in vitro ანალიზებში.

მონაცემები HIV შესახებ

HIV ინ-ვიტრო ანტივირუსული აქტივობა: HIV-1IIIB ტენოფოვირის კონცენტრაცია, რომელიც საჭიროა ველური ტიპის ლაბორატორიული შტამის 50%-იანი ინჰიბირებისთვის (IC50) არის 1-6 მკმოლ/ლ ლიმფოიდური უჯრედების ხაზებში და 1,1 მკმოლ/ლ პირველადი აივ-1 ქვეტიპის B იზოლატების წინააღმდეგ PBMC-ებში. ტენოფოვირი ასევე აქტიურია აივ-1 ქვეტიპების A, C, D, E, F, G და O და HIVBaL-ის წინააღმდეგ პირველადი მონოციტების/მაკროფაგების უჯრედებში. ტენოფოვირი ავლენს ინ ვიტრო აქტივობას აივ-2-ის წინააღმდეგ IC50 4.9 მკმოლ/ლ MT-4 უჯრედებში.

 

რეზისტენტულობა: აივ-1 შტამები შემცირებული მგრძნობელობით ტენოფოვირის მიმართ და K65R მუტაციით უკუ ტრანსკრიპტაზაში შერჩეული იქნა in vitro და ზოგიერთ პაციენტში (იხ. კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება). ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის გამოყენება თავიდან უნდა იქნას აცილებული ანტირეტროვირუსული თერაპიის მქონე პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ K65R მუტაციის შემცველი შტამები (იხ. ნაწილი 4.4). გარდა ამისა, K70E ჩანაცვლება შეირჩა ტენოფოვირით აივ-1 უკუ ტრანსკრიპტაზაში, რაც იწვევს ტენოფოვირის მიმართ დაბალი ქვე დონის მგრძნობელობას.

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის 245 მგ ანტი-აივ აქტივობა (ფუმარატის სახით) აივ-1-ის შტამების მიმართ, რომლებიც რეზისტენტული იყო ნუკლეოზიდური ინჰიბიტორების მიმართ, შეფასებული იყო კლინიკურ კვლევებში ადრე ნამკურნალებ პაციენტებში. შედეგებმა აჩვენა, რომ HIV-პაციენტებში, რომელთა აღენიშნებათ 3 ან მეტი თიმიდინის ანალოგთან ასოცირებული მუტაცია (TAM) და რომლებიც მოიცავდნენ უკუ-ტრანსკრიპტაზას მუტაციას M41L ან L210W, აღენიშნათ შემცირებული პასუხი 245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილით მკურნალობაზე (ფუმარატის სახით).

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ეფექტურობა მკურნალობა-გამოცდილ ან ადრე ნამკურნალევ აივ-1 ინფიცირებულ მოზრდილებში ნაჩვენები იყო 48-კვირიან და 144-კვირიან კვლევებში, შესაბამისად.

კვლევაში GS-99-907, 550 მკურნალობაში გამოცდილი ზრდასრული პაციენტი მკურნალობდა პლაცებოთი ან 245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილით (ფუმარატის სახით) 24 კვირის განმავლობაში. CD4 უჯრედების საშუალო საწყისი რაოდენობა იყო 427 უჯრედი/მმ3, პლაზმური აივ-1 რნმ-ის საშუალო საწყისი დონე იყო 3.4 log10 ასლი/მლ (პაციენტების 78%-ს ჰქონდა ვირუსული დატვირთვა 5000 ასლი/მლ-ზე ნაკლები), და საშუალო ხანგრძლივობა წინა აივ მკურნალობა იყო 5, 4 წლის განმავლობაში. აივ იზოლატების საწყისი გენოტოპურმა ანალიზმა 253 პაციენტის მონაწილეობით აჩვენა, რომ პაციენტების 94%-ს ჰქონდა აივ-1-ის რეზისტენტობის მუტაციები, რომლებიც დაკავშირებულია ნუკლეოზიდური რევერსიული ტრანსკრიპტაზას ინჰიბიტორებთან, 58%-ს ჰქონდა მუტაციები დაკავშირებული პროტეაზას ინჰიბიტორებთან და 48%-ს ჰქონდა მუტაციები დაკავშირებული არანუკლეოზიდური საპირისპირო ტრანსკრიპტაზას ინჰიბიტორებთან.

დროში შეწონილი საშუალო ცვლილება საწყისიდან (DAVG24) log10 პლაზმაში აივ-1 რნმ-ის დონეებში 24 კვირაში, -0.03 log10 ასლი/მლ და -0.61 log10 ასლი/მლ სუბიექტებისთვის, რომლებიც იღებენ პლაცებოს და 245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილს (ფუმარატი) არის (p<0.0001). სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება აღინიშნა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის 245 მგ-ის სასარგებლოდ დროში შეწონილ საშუალო ცვლილებაში საწყისიდან 24 კვირაში (DAVG24) CD4 რაოდენობისთვის (245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილი (ფუმარატი) +13 უჯრედი/მმ3 პლაცებოსთვის -11 უჯრედი/მმ3, p-მნიშვნელობა = 0,0008). ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატზე ანტივირუსული პასუხი შენარჩუნებული იყო 48 კვირის განმავლობაში (DAVG48-0.57 log10 ასლი/მლ, აივ-1 რნმ-ის მქონე პაციენტების პროპორცია 400 ან 50 ასლი/მლ-ზე ქვემოთ, 41% და 18%, შესაბამისად). რვა პაციენტს (2%), რომლებსაც მკურნალობდნენ 245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილით (ფუმარატით) განუვითარდათ K65R მუტაცია პირველი 48 კვირის განმავლობაში.

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის 245 მგ ეფექტურობა და უსაფრთხოება (ფუმარატის სახით) სტავუდინის წინააღმდეგ ლამივუდინთან და ეფავირენცთან კომბინაციაში გამოყენებისას ანტირეტროვირუსული ადრეული, აივ-1 ინფიცირებულ ზრდასრულ პაციენტებში შეფასებული იყო 144-კვირიან, ორმაგად ბრმა, GS-99-903 კვლევაში მედიკამენტებით კონტროლირებად ფაზაში. D4 უჯრედების საშუალო საწყისი რაოდენობა იყო 279 უჯრედი/მმ3, პლაზმაში აივ-1 რნმ-ის საშუალო საწყისი დონე იყო 4.91 log10 ასლი/მლ, პაციენტების 19%-ს ჰქონდა სიმპტომატური აივ-1 ინფექცია და 18%-ს ჰქონდა შიდსი. პაციენტები დაჯგუფდნენ აივ-1 რნმ-ისა და CD4 საწყისი რაოდენობის მიხედვით. პაციენტთა 43%-ს ჰქონდა საწყისი ვირუსული დატვირთვა >100000 ასლი/მლ და 39%-ს ჰქონდა CD4 უჯრედების რაოდენობა

Intent-to-treat- ანალიზზე დაყრდნობით (გამოტოვებული მონაცემები და ცვლილება ანტირეტროვირუსულ თერაპიაში (ART) ჩაითვლება წარუმატებლად), პაციენტების წილი, რომლებშიც აღინიშნებოდა აივ-1 რნმ 400 ასლი/მლ და 50 ასლი/მლ-ზე ნაკლები, 245 მგ ტენოფოვირი დიზოპროქსილით (ფუმარატის სახით) მკურნალობის 48 კვირაში მაჩვენებლები იყო 80% და 76% და ეს მაჩვენებლები შეადგენდა სტავუდინის ჯგუფში 84% და 80%. 144 კვირაში, აივ-1 რნმ-ის მქონე პაციენტების წილი, რომელთა 400 ასლი/მლ-ზე და 50 ოპიატი/მლ დაბალი იყო შეადგენდა 71% და 68% 245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის (ფუმარატი სახით) ჯგუფში, ხოლო 64% და 63% სტავუდინის ჯგუფში.

საშუალო ცვლილება საწყისიდან აივ-1 რნმ-ისა და CD4-ის რაოდენობაში მკურნალობის 48 კვირაში მსგავსი იყო ორივე მკურნალობის ჯგუფში (245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის (ფუმარატის სახით) და სტავუდინის ჯგუფებში -3.09 log10 და -3.09 log10 ასლი/მლ, შესაბამისად; +169 და +167 უჯრედი/მმ3). მკურნალობის 144 კვირაში საშუალო ცვლილება საწყისიდან იგივე დარჩა ორივე მკურნალობის ჯგუფში (245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილი (ფუმარატის სახით) და -3.07 და -3.03 log10 ასლი/მლ, შესაბამისად, სტავუდინის ჯგუფებში; +263 და +283 უჯრედი/მმ3). აივ-1 რნმ-ისა და CD4-ის საწყისი რაოდენობის მიუხედავად, დაფიქსირდა თანმიმდევრული პასუხი 245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილით მკურნალობაზე (ფუმარატის სახით). პაციენტებს ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ჯგუფში ჰქონდათ K65R მუტაციების ოდნავ მაღალი მაჩვენებელი აქტიური საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით (2.7% 0.7%-ის წინააღმდეგ). K65R-ის ყველა შემთხვევაში, რეზისტენტობა ეფავირენცის ან ლამივუდინის მიმართ იყო წინასწარ არსებული ან თანმხლები მუტაციის გამოვლენით. 245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის (ფუმარატის სახით) ჯგუფში რვა პაციენტს ჰქონდა აივ-ით K65R, რომელთაგან 7 დაფიქსირდა მკურნალობის პირველი 48 კვირის განმავლობაში და ბოლო 96 კვირაში. სხვა K65R არ დაფიქსირებულა 144 კვირამდე. ერთ პაციენტს ტენოფოვირის დიზოპროქსილის (ფუმარატის სახით) ჯგუფში განუვითარდა K70E ჩანაცვლება ვირუსში. როგორც გენოტიპური, ასევე ფენოტიპური ანალიზების შედეგებზე დაყრდნობით არ გამოვლენილა ტენოფოვირის მიმართ რეზისტენტულობის სხვა მტკიცებულებები.

 

მონაცემები HBV-ზე

ინ ვიტრო HBV ანტივირუსული აქტივობა

ტენოფოვირის ინ ვიტრო ანტივირუსული აქტივობა HBV-ზე შეფასებული იყო HepG2 2.2.15 უჯრედულ ხაზში. ტენოფოვირის EC50 მნიშვნელობები მერყეობს 0,14-დან 1,5 მკმოლ/ლ-მდე, ხოლო CC50 (50% ციტოტოქსიკურობის კონცენტრაციით) მნიშვნელობები >100 მკმოლ/ლ.

 

რეზისტენტულობა

არ არის გამოვლენილი HBV მუტაციები, რომლებიც დაკავშირებულია ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატთან რეზისტენტობასთან (იხ. კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება). უჯრედებზე დაფუძნებულ ანალიზებში, HBV შტამები, რომლებიც გამოხატავენ rtV173L, rtL180M და rtM204I/V მუტაციებს, რომლებიც დაკავშირებულია ლამივუდინისა და ტელბივუდინის მიმართ რეზისტენტობასთან, აჩვენა მგრძნობელობა ტენოფოვირის მიმართ, რომელიც მერყეობს 0,7-დან 3,4-ჯერ აღემატება ველური ტიპის ვირუსს.

HBV შტამებმა, რომლებიც გამოხატავენ rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V და rtM250V მუტაციებს, რომლებიც დაკავშირებულია ენტეკავირისადმი რეზისტენტობასთან, აჩვენეს 0,6-დან 6,9-ჯერ მაღალი მგრძნობელობა ტენოფოვირის მიმართ, ველური ტიპის ვირუსთან შედარებით. HBV შტამები, რომლებიც გამოხატავდნენ ადეფოვირთან ასოცირებულ რეზისტენტულ მუტაციებს rtA181V და rtN236T, აჩვენებდნენ 2,9-დან 10-ჯერ მეტ მგრძნობელობას ტენოფოვირის მიმართ ველური ტიპის ვირუსთან შედარებით. rtA181T მუტაციის შემცველი ვირუსები რჩებოდა მგრძნობიარე ტენოფოვირის მიმართ; EC50 მნიშვნელობები 1,5-ჯერ აღემატება ველური ტიპის ვირუსს.

 

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის სარგებლობის გამოვლენა ეფუძნება პასუხებს მოზრდილებში გამოვლენილ პასუხებს, რომლებთაც აღენიშნებოდათ ქრონიკული B ჰეპატიტი, HBeAg დადებითი და HBeAg უარყოფითი, ღვიძლის კომპენსირებული დაავადება და აღენიშნებოდათ წინა თერაპიის წარუმატებლობის კლინიკური ნიშნები. მკურნალობაში მონაწილე პაციენტების ჯგუფი მოიცავდა ასევე პაციენტებს, რომლებთაც ადრე არ ჩატარებიათ მკურნალობა და ადრე იღებდნენ ლამივუდინს და ადეფოვირ დიპივოქსილს და კვლევის დასაწყისში გამოუვლინდათ რეზისტენტულობა ლამივუდინის და/ან ადეფოვირი დიპივოქსილის მიმართ. ასევე მკურნალობის სარგებლის მტკიცებულების მოპოვება განზორციელდა ჰისტოლოგიური პასუხების საფუძველზე კომპენსირებულ პაციენტებში.

 

გამოცდილება პაციენტებში ღვიძლის კომპენსირებული დაავადებით 48 კვირაზე (GS-US-174-0102 და GS-US-174-0103)

48 კვირის განმავლობაში ორი რანდომიზებული, მე-3 ფაზის ორმაგად ბრმა კვლევის შედეგები, რომლებიც ადარებენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატს ადეფოვირ დიპივოქსილს ზრდასრულ პაციენტებში ღვიძლის კომპენსირებული დაავადებით, წარმოდგენილია ცხრილში 3 ქვემოთ. კვლევა GS-US-174-0103 ჩატარდა 266 (რანდომიზებული და ნამკურნალები) HBeAg-დადებით პაციენტში, ხოლო კვლევა GS-US-174-0102 ჩატარდა 375 (რანდომიზებული და დამუშავებული) HBeAg-უარყოფით და HBeAg-დადებით პაციენტში.

ორივე ამ კვლევაში აღინიშნებოდა, ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის მნიშვნელოვანი უპირატესობა ადეფოვირ დიპივოქსილს მიმართ, სრული პასუხის პირველადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილის თვალსაზრისით (განისაზღვრება როგორც HBV დნმ-ის დონე

კვლევაში GS-US-174-0103, უფრო მეტმა პაციენტმა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ჯგუფში მიაღწია ALT ნორმალიზებას და HBsAg დაკარგვას 48 კვირაში, ვიდრე ადეფოვირის დიპივოქსილის ჯგუფში (იხ. ცხრილი 3).

 

* ადეფოვირი დიპივოქსილის წინააღმდეგ p<0.05.

a სრული პასუხი განისაზღვრება, როგორც HBV დნმ-ის დონე

b Knodell ნეკროანთებითი ქულის გაუმჯობესება მინიმუმ 2 ქულით Knodell-ის ფიბროზის გაუარესების გარეშე.

c მედიანური ცვლილება საწყისი HBV დნმ-დან მხოლოდ ასახავს განსხვავებას საბაზისო HBV დნმ-სა და ანალიზის გამოვლენადობის ზღვარს (LOD) შორის.

d ALT ნორმალიზაციის ანალიზში გამოყენებული პოპულაცია მოიცავდა მხოლოდ პაციენტებს ALT-ით საწყის ULN-ზე ზემოთ.

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ადეფოვირ დიპივოქსილთან შედარებისას არ შეუძლებელი იყო HBV-დნმ-დონის (

GS-US-174-0102 და GS-US-174-0103 კვლევების კომბინირებისას შედარებები ჩატარდა პაციენტებში, რომლებთაც გააჩნდათ ნუკლეოზიდური მკურნალობის გამოცდილება კვლევის დაწყებისათვის (n=25) და ასევე ნუკლეოზიდ-უარყოფით პაციენტებში (n=375) და პაციენტებში, რომლებთაც აღენიშნებოდათ ნორმალური ALT (n=21) და პაციენტებში, რომლებთაც აღენიშნებოდათ პათოლოგიური პასუხი ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატით მკურნალობაზე (n=405). ნუკლეოზიდის გამოცდილების მქონე 51 პაციენტიდან 49 ადრე მკურნალობდა ლამივუდინთან. ნუკლეოზიდის გამოცდილების მქონე პაციენტთა 73%-ს და ნუკლეოზიდის უცვლელი პაციენტების 69%-ს ჰქონდა სრული პასუხი მკურნალობაზე; ნუკლეოზიდით ნამკურნალები პაციენტების 90%-მა და პაციენტების 88%-მა, რომლებსაც არ ჰქონდათ წინა გამოცდილება, მიაღწიეს HBV დნმ-ის სუპრესიას

 

48 მეტი კვირიანი გამოცდილება GS-US-174-0102 და GS-US-174-0103 კვლევებში

ორმაგად ბრმა მკურნალობის 48 კვირის შემდეგ კვლევებში GS-US-174-0102 და GS-US-174-0103 (245 მგ ტენოფოვირი დიზოპროქსილი ან 10 მგ ადეფოვირი დიპივოქსილი), პაციენტები აგრძელებდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატთან ღია თერაპიის შეწყვეტის გარეშე. კვლევებში GS-US-174-0102 და GS-US-174-0103, პაციენტების 77%-მა და 61%-მა განაგრძო კვლევა, შესაბამისად, 384 კვირამდე. 96, 144, 192, 240, 288 და 384 კვირაში ვირუსული სუპრესია, ბიოქიმიური და სეროლოგიური პასუხები შენარჩუნებული იყო ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით უწყვეტი თერაპიით (იხ. ცხრილები 4 და 5).

a გრძელვადიანი შეფასების ალგორითმის (LTE ანალიზი) საფუძველზე -384. მათ გარდა, ვინც კვირა დაასრულა, ოქმში პაციენტები, რომლებმაც გამოტოვეს კვლევა 384 კვირამდე ნებისმიერ დროს, განსაზღვრული საბოლოო წერტილის გამო, ასევე შედის მნიშვნელში.

b ორმაგად ბრმა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის 48 კვირა, რასაც მოჰყვა Open-Label-მკუნალობა 48 კვირა.

c 48 კვირა ორმაგად ბრმა ადეფოვირ დიპივოქსილის, რასაც მოჰყვა 48 კვირა ღია ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი.

d ALT ნორმალიზაციის ანალიზში გამოყენებული პოპულაცია მოიცავდა მხოლოდ პაციენტებს ALT-ით საწყის ULN-ზე ზემოთ.

e 48 კვირა ორმაგად ბრმა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი, რასაც მოჰყვება 96 კვირა Open-Label-მკუნალობა.

f 48-კვირიანი ორმაგად ბრმა ადეფოვირი დიპივოქსილი, რასაც მოჰყვა 96-კვირიანი Open-Label-მკუნალობა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით.

g ორმაგად ბრმა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის 48 კვირა, რასაც მოჰყვება Open-Label-მკუნალობის 144 კვირა.

h 48-კვირიანი ორმაგად ბრმა ადეფოვირი დიპივოქსილი, რასაც მოჰყვება 144-კვირიანი Open-Label-მკუნალობა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით.

i 48 კვირა ორმაგად ბრმა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი, რასაც მოჰყვა 192 კვირა Open-Label-მკუნალობა.

j 48-კვირიანი ორმაგად ბრმა ადეფოვირი დიპივოქსილი, რასაც მოჰყვა 192-კვირიანი Open-Label-მკუნალობა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით.

k ამ ჯგუფის ერთი პაციენტი გახდა HBsAg-უარყოფითი პირველად 240 კვირაში და ჯერ კიდევ იმყოფებოდა კვლევაში მონაცემთა შეწყვეტის დროს. თუმცა, ამ სუბიექტის HBsAg დაკარგვა საბოლოოდ დადასტურდა მომდევნო ვიზიტზე.

l 48 კვირის ორმაგად ბრმა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი, რასაც მოჰყვება 240 Open-Label-მკუნალობა

m 48 კვირა ორმაგად ბრმა ადეფოვირი დიპივოქსილის, რასაც მოჰყვა 240 კვირა Open-Label-მკუნალობა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით.

n მოცემული ციფრები არის კუმულაციური პროცენტები, რომლებიც დაფუძნებულია კაპლან მეიერის ანალიზზე (KM-TDF), გამოკლებული მონაცემები, რომლებიც შეგროვდა ემტრიციტაბინის Open-Label-მკუნალობაისას ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატში დამატების შემდეგ.

o ორმაგად ბრმა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის 48 კვირა, რასაც მოჰყვა Open-Label-მკუნალობის 336 კვირა.

p 48-კვირიანი ორმაგად ბრმა ადეფოვირი დიპივოქსილი, რასაც მოჰყვა 336-კვირიანი Open-Label-მკუნალობა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით.

UY: განაცხადი არ არის.

 

 

 

a გრძელვადიანი შეფასების ალგორითმის (LTE ანალიზი) საფუძველზე -384. ასევე მათ, ვინც დაასრულა კვირა 384 პროტოკოლში განსაზღვრული ბოლო წერტილის გამო მნიშვნელს ასევე დაემატა პაციენტები, რომლებმაც გამოტოვეს კვლევა კვირამდე ნებისმიერ დროს.

b ორმაგად ბრმა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის 48 კვირა, რასაც მოჰყვა Open-Label- 48 კვირა.

c 48 კვირა ორმაგად ბრმა ადეფოვირ დიპივოქსილის, რასაც მოჰყვა 48 კვირა Open-Label- ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით.

d მხოლოდ პაციენტები, რომელთაც ALT აღემატებოდა ULN-ზე საწყის ეტაპზე, შედიოდა პოპულაციაში, რომელიც გამოიყენებოდა ALT ნორმალიზაციის ანალიზში.

e 48 კვირა ორმაგად ბრმა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი, რასაც მოჰყვება 96 კვირა Open-Label- მკურნალობა.

f 48-კვირიანი ორმაგად ბრმა ადეფოვირი დიპივოქსილი, რასაც მოჰყვა 96-კვირიანი Open-Label- ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით.

n მოცემული ფიგურები ეფუძნება ემტრიციტაბინის ღია ეტიკეტზე ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატში დამატების შემდეგ შეგროვებულ მონაცემებს. ეს არის კუმულაციური პროცენტები, რომელიც ეფუძნება კაპლან მაიერის ანალიზს (KM-ITT).

h 48 კვირა ორმაგად ბრმა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი, რასაც მოჰყვება 144 კვირა Open-Label-.

i 48 კვირა ორმაგად ბრმა ადეფოვირი დიპივოქსილით, რასაც მოჰყვა 144 კვირა Open-Label- ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით.

j 48 კვირის ორმაგად ბრმა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი, რასაც მოჰყვა 192 კვირის Open-Label- მკურნალობა.

k 48-კვირიანი ორმაგად ბრმა ადეფოვირ დიპივოქსილი, რასაც მოჰყვა 192-კვირიანი Open-Label- ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით.

l მოცემული ციფრები ეფუძნება ემტრიციტაბინის Open-Label-მკურნალობისას ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატში დამატების შემდეგ შეგროვებულ მონაცემებს. არის კუმულაციური პროცენტები, რომლებიც დაფუძნებულია კაპლან მეიერის ანალიზზე (KM-ITT) გამოსარიცხად

m 48 კვირა ორმაგად ბრმა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი, რასაც მოჰყვება 240 კვირა Open-Label.

n 48 კვირა ორმაგად ბრმა ადეფოვირი დიპივოქსილი, რასაც მოჰყვა 240 კვირა Open-Label- ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით.

o ორმაგად ბრმა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის 48 კვირა, რასაც მოჰყვა Open-Label- 336 კვირა.

p 48-კვირიანი ორმაგად ბრმა ადეფოვირი დიპივოქსილი, რასაც მოჰყვა 336-კვირიანი Open-Label- ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით.

 

დარჩენილი 331/489 პაციენტისთვის, რომლებიც მონაწილეობდნენ GS-US-174-0102 და GS-US-174-0103 კვლევებში 240 კვირის განმავლობაში, ხელმისაწვდომია ორმაგი საწყისი და 240-კვირიანი ღვიძლის ბიოფსიის მონაცემები (იხ. ცხრილი 6).

ციროზის გარეშე პაციენტთა ოთხმოცდათხუთმეტ პროცენტს (225/237) საწყის ეტაპზე და 99% (93/94) ციროზის მქონე პაციენტებს არ ჰქონია ფიბროზის ცვლილება ან გაუმჯობესება (იშაკ ფიბროზის ქულა).

 

ციროზით დაავადებული 94 პაციენტიდან (იშაკის ფიბროზის ქულა 5-6) საწყის ეტაპზე, 26%-ს (24) არ განუცდია იშაკის ფიბროზის ქულის ცვლილება და 72%-ს (68) განუვითარდა ციროზის რეგრესია 240 კვირამდე იშაკ ფიბროზის ქულის მინიმუმ 2 პუნქტით შემცირებით.

გამოცდილება აივ-1-ით და ქრონიკული B ჰეპატიტით ინფიცირებულ პაციენტებში ლამივუდინის გამოცდილებით

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის 245 მგ (ფუმარატის სახით) 48 კვირიან რანდომიზებულ, ორმაგად ბრმა, კონტროლირებად კვლევაში (ACTG 5127 კვლევა), საშუალო საბაზისო შრატში HBV დნმ-ის დონე ტენოფოვირის ჯგუფში რანდომიზებულ ზრდასრულ პაციენტებში იყო 9.45 log10 ასლი/მლ ( =27). 245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილით მკურნალობა (ფუმარატის სახით) ასოცირებული იყო შრატის HBV დნმ-ის საშუალო ცვლილებასთან საწყისიდან -5,74 log10 ასლი/მლ პაციენტებში 48-კვირიანი მონაცემებით (n=18). ასოცირებულია. გარდა ამისა, ALT ნორმალური იყო პაციენტების 61%-ში 48 კვირაში.

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის 245 მგ (ფუმარატის სახით) 48 კვირიან რანდომიზებულ, ორმაგად ბრმა, კონტროლირებად კვლევაში (ACTG 5127 კვლევა), საშუალო საბაზისო შრატში HBV დნმ-ის დონე ტენოფოვირის ჯგუფში რანდომიზებულ ზრდასრულ პაციენტებში იყო 9.45 log10 ასლი/მლ ( =27). მკურნალობა ტენოფოვირის დიზოპროქსილით 245 მგ (ფუმარატით) ჩაუტარდა პაციენტებს (n=18) 48 კვირის განმავლობაში ხელმისაწვდომი მონაცემებით, რაც ასოცირებული იყო შრატის HBV დნმ-ის საშუალო ცვლილებასთან -5.74 log10 ასლი/მლ საწყისიდან. გარდა ამისა, ALT ნორმალური იყო პაციენტების 61%-ში 48 კვირაში.

 

პაციენტების გამოცდილება შენარჩუნებული ვირუსის რეპლიკაციით (კვლევა GS-US-174-0106)

245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის (ფუმარატის სახით) ან 245 ტენოფოვირის დიზოპროქსილის (ფუმარატის სახით) ეფექტურობა და უსაფრთხოება, პლუს 200 მგ ემტრიციტაბინი, HBeAg დადებითი და HBeAg დადებითი მუდმივი ვირემიისთვის (HBV დნმ ³ 1000 მგ 1000 დიზოპროქსილის ასლი 1 ასლი/მლ) 24 კვირაზე მეტი ხნით გამოყენებისას შეფასებულია რანდომიზებულ, ორმაგად ბრმა კვლევაში (კვლევა GS-US-174-0106) ნეგატიურ პაციენტებში. კვლევის საწყის ეტაპზე, პაციენტთა 57% რანდომიზირებული იყო ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატზე, რომლებთაც წინასწარ ჩაუტარდათ მკურნალობა ლამივუდინით, ხოლო პაციენტების 60%, რომლებიც იღებდნენ ემტრიციტაბინ პლუს რანდომიზებული იყვნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილით. 24 კვირაში საერთო ჯამში, ტენოფოვირის დიზოპროქსილით ნამკურნალები პაციენტების 66% (35/53) -ს აღენიშნებოდათ HBV დნმ-ის

 

48 კვირიანი გამოცდილება პაციენტებში ღვიძლის დეკომპენსირებული დაავადებით (კვლევა GS-US-174-0108)

GS US 174 0108 კვლევა, ეს არის რანდომიზებული, ორმაგად ბრმა, აქტიური კონტროლირებადი კვლევა, რომელიც აფასებს ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის (n = 45), ემტრიციტაბინის + ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის (n = 45) და ენტეკავირის (n = 22) უსაფრთხოებას და ეფექტურობას ღვიძლის დეკომპენსირებული დაავადების მქონე სუბიექტებში. ტენოფოვირის დიზოპროქსილით მკურნალობის ჯგუფში პაციენტებს ჰქონდათ Child-Pugh-Turcotte (CPT) საშუალო ქულა 7.2, HBV დნმ-ის საშუალო მაჩვენებელი 5.8 log10 ასლი/მლ და საშუალო შრატის ALT 61 U/l საწყის ეტაპზე.

პაციენტთა 42 პროცენტს (19/45) ჰქონდა მინიმუმ 6 თვიანი ლამივუდინის გამოცდილება, პაციენტთა 20%-ს (9/45) ჰქონდა წინა გამოცდილება ადეფოვირ დიპივოქსილით და 45-დან 9-ს (20%) ჰქონდა ლამივუდინით და / ან ადეფოვირით რეზისტენტულობა საწყის ეტაპზე. უსაფრთხოების თანაპირველადი საბოლოო წერტილები იყო მკურნალობის შეწყვეტა გვერდითი მოვლენის გამო და შრატის კრეატინინის დადასტურებული ზრდა ³ 0.5 მგ/დლ ან დადასტურებული შრატის ფოსფატი

 

48 კვირის შემდეგ გამოცდილება კვლევაში GS-US-174-0108

მოხსნა/ტრანზიცია = წარუმატებლობის ანალიზის მიხედვით, სუბიექტების 50% (21/42), რომლებიც იღებდნენ ტენოფოვირ დიზოპროქსილს, 76% (28/37) სუბიექტების, რომლებიც იღებდნენ ემტრიციტაბინს პლუს ტენოფოვირ დიზოპროქსილს, და სუბიექტების 52%-მა, რომლებიც იღებდნენ ენტეკავირს ( 11/21) მიღწეული იქნა HBV დნმ

240 კვირიანი გამოცდილება პაციენტებში ლამივუდინის მიმართ რეზისტენტული ქრონიკული B ჰეპატიტით (კვლევა GS-US-174-0121)

245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის (ფუმარატის სახით) ეფექტურობა და უსაფრთხოება HBeAg დადებით და HBeAg უარყოფით პაციენტებში (n = 280) შეფასებული იყო რანდომიზებულ, ორმაგ ბრმა კვლევაში (GS-US-174-0121). მხოლოდ ხუთს ჰქონდა ადეფოვირთან დაკავშირებული რეზისტენტობის მუტაციები საწყის ეტაპზე. 141 ზრდასრული მოხალისე რანდომიზირებული იყო ტენოფოვირის დიზოპროქსილის სამკურნალო ჯგუფში და 139 ზრდასრული მოხალისე ემტრიციტაბინის პლუს ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით მკურნალობის ჯგუფში. საწყისი დემოგრაფია მსგავსი იყო მკურნალობის ორ ჯგუფს შორის: საწყის ეტაპზე, სუბიექტების 52.5% იყო HBeAg უარყოფითი, 47.5% HBeAg დადებითი, HBV დნმ-ის საშუალო დონე იყო 6.5 log10 ასლი/მლ და საშუალო ALT იყო 79 ე/ლ.

240 კვირის მკურნალობის შემდეგ, 141 სუბიექტიდან რანდომიზებული ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატზე 117 (83%) ჰქონდა HBV დნმ

კლინიკური რეზისტენტობა

თავდაპირველად ჩატარდა რანდომიზებული, ორმაგად ბრმა თერაპია ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით, რასაც მოჰყვება Open-Label ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატით თერაპია, რომლის დროსაც გამოკვლეული იქნა 426 პაციენტი, რომლებთაც აღენიშნებოდათ HBeAg უარყოფითი (GS-US-174-0102, n=250) და HBeAg დადებითი (GS-US-174-0103, n=176) და შეფასებული იქნა გენოტიპური ცვლილებებისთვის HBV პოლიმერაზაში საწყისთან შედარებით. 48 კვირაში (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) და 384 (n = 2 ) კვირაში ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით მონოთერაპიის გენოტიპურმა შეფასებებმა ყველა პაციენტში, რომლებთაც აღენიშნებოდათ HBV დნმ >400 ასლი/მლ, აჩვენა რომ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატთან დაკავშირებული მუტაციები არ განვითარდა. 215 HBeAg უარყოფითი (GS-US-174-0102, n=125) და HBeAg დადებითი (GS-US-174-0103, n=90) პაციენტი თავდაპირველად რანდომიზირებული იყო ორმაგად ბრმა ადეფოვირით დიპივოქსილით თერაპიაზე და შემდგომ გადაუვანილი იქნა Open-Label ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატზე და შეფასებული იყო გენოტიპური ცვლილებები HBV პოლიმერაზაში საწყისთან შედარებით. 48 კვირაში (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) და 384 (n = 2) კვირაში ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით მონოთერაპიის გენოტიპურმა შეფასებებმა ყველა პაციენტში, რომლებთაც აღენიშნებოდათ HBV დნმ >400 ასლი/მლ აჩვენა, რომ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატთან დაკავშირებული მუტაციები არ განვითარდა.

კვლევაში GS-US-174-0108, 45 პაციენტი (მათ შორის 9 პაციენტი ლამივუდინის და/ან ადეფოვირის დიპივოქსილის წინააღმდეგობის მუტაციით საწყის ეტაპზე) იღებდა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატს 168 კვირამდე. გენოტიპური მონაცემები ორმაგი საწყისი და მკურნალობის დროს HBV იზოლატების შესახებ ხელმისაწვდომია 6/8 პაციენტისთვის HBV დნმ >400 ასლი/მლ 48 კვირაში. ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის მიმართ რეზისტენტობასთან დაკავშირებული ამინომჟავების შემცვლელები არ გამოვლენილა ამ იზოლირებებში. გენოტიპური ანალიზი ჩატარდა 5 მოხალისეში ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ჯგუფში 48 კვირის შემდეგ. ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის მიმართ რეზისტენტობასთან დაკავშირებული ამინომჟავის ჩანაცვლება არ იყო გამოვლენილი არცერთ სუბიექტში. კვლევაში GS-US-174-0121, 141 პაციენტმა საწყის ეტაპზე ლამივუდინის რეზისტენტობის ჩანაცვლებით მიიღო ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი 240 კვირამდე. კუმულაციურად, იყო 4 პაციენტი, რომლებსაც განუვითარდათ ვირემიის ეპიზოდი (HBV დნმ > 400 ასლი/მლ) ბოლო დროს TDF-ის მიღებისას. თანმიმდევრობის მონაცემები შესაბამისი საწყისი და მკურნალობის დროს HBV იზოლატებიდან ხელმისაწვდომია 4 პაციენტიდან 2-ისთვის. ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის მიმართ რეზისტენტობასთან დაკავშირებული ამინომჟავების შემცვლელები არ გამოვლენილა ამ იზოლირებებში. პედიატრიულ კვლევაში GS-US-174-0115 52 პაციენტი (მათ შორის 6 პაციენტი ლამივუდინის რეზისტენტობის მუტაციით საწყის ეტაპზე) თავდაპირველად იღებდნენ ბლანკირებულ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატს 72 კვირამდე, რის შემდეგაც 51/52 პაციენტი გადავიდა ღია ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატზე (TDF-TDF ჯგუფი). გენოტიპური შეფასებები განისაზღვრა 48 კვირაში (n = 6), 72 კვირაში (n = 5), 96 კვირაში (n = 4), 144 კვირაში (n = 2) და 192 კვირაში (n = 3) ყველა პაციენტში, რომლებთაც აღენიშნებოდათ HBV დნმ >400 ასლი/მლ. 54 პაციენტი (მათ შორის 2 პაციენტი საწყის ეტაპზე ლამივუდინის რეზისტენტობის მუტაციით) თავდაპირველად იღებდა ბრმა პლაცებო თერაპიას 72 კვირის განმავლობაში, რომლის დროსაც 52/54 პაციენტი იმყოფებოდა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატზე (PLB-TDF ჯგუფი). გენოტიპური შეფასებები გაკეთდა ყველა პაციენტში, რომლებთაც აღენიშნებოდათ HBV დნმ >400 ასლი/მლ 96 კვირაში (n = 17), 144 კვირაში (n = 7) და 192 კვირაში (n = 8). ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის მიმართ რეზისტენტობასთან დაკავშირებული ამინომჟავების შემცვლელები არ გამოვლენილა ამ იზოლირებებში. პედიატრიულ კვლევაში GS-US-174-0144 HBV დნმ-ით 400 ასლი/მლ პაციენტებიდან 10 პაციენტიდან 9-ისთვის ხელმისაწვდომია HBV იზოლატების გენოტიპური მონაცემები პაციენტებისგან, რომლებიც იღებედნენ ორმაგ საწყის და მკურნალობისას ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით.

48 კვირაში, ამ იზოლირებებში არ გამოვლენილა ამინომჟავების ჩანაცვლება, რომელიც დაკავშირებულია ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის მიმართ რეზისტენტობასთან.

 

პედიატრიული პოპულაცია

აივ-1

კვლევაში GS-US-104-0321, რომელშიც მონაწილეობდნენ 12-დან 18 წლამდე ასაკის 87 აივ-1-ით ინფიცირებული და მკურნალობაში გამოცდილი პაციენტი, ტარდებოდა მკურნალობა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით (n=45) ან პლაცებოთი (n=42) ოპტიმიზებული სტანდარტული მკურნალობის რეჟიმთან ერთად (OBR) 48 კვირის განმავლობაში. კვლევის შეზღუდვების გამო, ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის სარგებელი პლაცებოსთან შედარებით არ იყო ნაჩვენები პლაზმაში აივ-1 რნმ-ის დონეებზე 24 კვირაში. თუმცა, მოსალოდნელია, რომ ზრდასრულთა მონაცემები იდენტურია მოზარდი პოპულაციის მონაცემების, ექსტრაპოლაციისა და შედარებით ფარმაკოკინეტიკური მონაცემების საფუძველზე (იხ. ნაწილი 5.2). პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით ან პლაცებოთი, წელის ხერხემლის BMD Z-ის საშუალო ქულა იყო -1.004 და -0.809, ხოლო სხეულის მთლიანი BMD Z ქულა იყო -0.866 და -0.584 საწყის ეტაპზე, შესაბამისად. ცვლილებების საშუალო მაჩვენებელი (ორმაგად ბრმა ფაზის დასასრული) 48 კვირაში იყო სხეულის მთლიანი BMD Z ქულა -0.215 და -0.165 წელის ხერხემლის BMD Z ქულა, და -0.254 და -0.179 ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატისა და პლაცებო ჯგუფებისთვის. ტენოფოვირის BMD მომატების საშუალო მაჩვენებელი პლაცებო ჯგუფთან შედარებით ნაკლები იყო დიზოპროქსილის ფუმარატის ჯგუფში. 48 კვირაში, ექვს მოზარდს ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ჯგუფში და ერთ მოზარდს პლაცებოს ჯგუფში ჰქონდა მნიშვნელოვანი წელის ხერხემლის BMD (განსაზღვრული, როგორც >4% დაკარგვა). 28 პაციენტს შორის, რომლებიც მკურნალობდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით 96 კვირის განმავლობაში, BMD Z ქულები შემცირდა -0,341-ით მთლიანი სხეულისთვის და -0,458-ით წელის ხერხემლისთვის. კვლევაში GS-US-104-0352, 2-დან 4%) დაკარგვა, არცერთ სუბიექტში, რომლებიც მკურნალობდნენ სტავუდინთან ან ზიდოვუდინთან. 64 მოხალისეში, რომლებიც მკურნალობდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით 96 კვირის განმავლობაში, BMD Z ქულები შემცირდა -0,012-ით წელის ხერხემლისთვის და -0,338-ით მთლიანი სხეულისთვის. BMD Z ქულები არ იყო მორგებული სიმაღლისა და წონის მიხედვით. GS US 104 0352 კვლევაში, 89 პედიატრიული პაციენტიდან 8 (9%), რომლებიც ექვემდებარებოდნენ ტენოფოვირ დიზოპროქსილს, შეწყვიტეს თირკმელების გვერდითი მოვლენების გამო. 5 სუბიექტს (5.6%) ჰქონდა ლაბორატორიული დასკვნები, რომლებიც შეესაბამება კლინიკურად პროქსიმალური თირკმლის ტუბულოპათიას, რომელთაგან 4-მა შეწყვიტა ტენოფოვირის დიზოპროქსილით თერაპია (ტენოფოვირის დიზოპროქსილის საშუალო ექსპოზიცია 331 კვირა).

 

ქრონიკული B ჰეპატიტი

GS-US-174-0115 კვლევაში მონაწილეობდნენ 106 HbeAg-უარყობითი და HBeAg - დადებითი პაციენტი 12-დან16 კვირით ადრე) ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის გარეშე. 72 კვირაზე, ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით მკურნალობის ჯგუფში, პაციენტების 88% (46/52) და პლაცებო ჯგუფში მყოფი პაციენტების 0% (0/54) ჰქონდათ HBV დნმ1,5 x ULN) ტენოფოვირის დიზოპროქსილით მკურნალობის ჯგუფში და პლაცებო ჯგუფის პაციენტების 0% (0/32) აღინიშნა HBV დნმ

 

სუბიექტების პროპორცია ALT ნორმალიზებით 192 კვირაში TDF-TDF ჯგუფში იყო 75.8% (25/33) HBeAg-დადებითი საწყის ეტაპზე და HBeAg-უარყოფით საწყის ეტაპზე 100% (2-დან 2). მოხალისეთა მსგავსი პროპორციები TDF-TDF და PLB-TDF ჯგუფებში (37.5% და 41.7%, შესაბამისად) გამოვლინდა სეროკონვერტაცია ანტი-HBe-ზე 192 კვირისთვის.

5.2. ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

ზოგადი მახასიათებლები

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი, ეს არის წყალში ხსნადი ესტერი ნაერთი, რომელიც სწრაფად გარდაიქმნება in vivo ტენოფოვირად და ფორმალდეჰიდად. ეს არის პროწამალი. ტენოფოვირი უჯრედის შიგნით გარდაიქმნება ტენოფოვირის მონოფოსფატად და აქტიურ ინგრედიენტად ტენოფოვირის დიფოსფატად.

აბსორბცია

აივ ინფიცირებულ პაციენტებში ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის პერორალური მიღების შემდეგ, ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი სწრაფად შეიწოვება და გარდაიქმნება ტენოფოვირად. ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის მრავალჯერადი დოზების მიღება საკვებთან ერთად აივ ინფიცირებულ პაციენტებში 326 (36.6%) ნგ/მლ, 3324 (41.2%) ნგ.სთ/მლ და 64.4 (39.4%) ნგ/მლ დოზირებით, იწვევდა ტენოფოვირის Cmax, AUC და Cmin მნიშვნელობების კოეფიციენტის % (CV) მლ-ში ცვლილებებს. შრატში ტენოფოვირის მაქსიმალური კონცენტრაცია დაფიქსირდა უზმოზე მიღებიდან 1 საათის განმავლობაში ან საკვებთან ერთად მიღებისას ორი საათის განმავლობაში. უზმოზე მყოფ პაციენტებში ტენოფოვირის პერორალური ბიოშეღწევადობა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატისგან არის დაახლოებით 25%. ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის შეწოვამ მაღალცხიმიან საკვებთან ერთად გაზარდა ორალური ბიოშეღწევადობა ტენოფოვირის AUC დაახლოებით 40%-ით და Cmax დაახლოებით 14%-ით. თუმცა, ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ერთდროულმა გამოყენებამ მსუბუქ საკვებთან ერთად მნიშვნელოვანი გავლენა არ მოახდინა ტენოფოვირის ფარმაკოკინეტიკაზე. ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის პირველი დოზის შემდეგ, საშუალო Cmax შრატში მერყეობდა 213-დან 375 ნგ/მლ-მდე.

განაწილება

ტენოფოვირის განაწილების Steady-State მოცულობა ინტრავენური შეყვანის შემდეგ შეფასებულია დაახლოებით 800 მლ/კგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის პერორალური მიღების შემდეგ. ტენოფოვირი ნაწილდება უმეტეს ქსოვილებში, მათ შორის თირკმელებში, ღვიძლში და ნაწლავებში, უმაღლესი კონცენტრაციით (პრეკლინიკური კვლევები). ტენოფოვირის კონცენტრაციის 0,01-დან 25 მკგ/მლ დიაპაზონში უკავშირდება ტენოფოვირის ინ ვიტრო ცილებს და შეკავშირება პლაზმის ან შრატის ცილებთან არის 0,7% და 7,2%-ზე ნაკლები, შესაბამისად.

ბიოტრანსფორმაცია

ინ ვიტრო კვლევებმა აჩვენა, რომ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი ან ტენოფოვირი არ არის სუბსტრატები CYP450 ფერმენტებისთვის. გარდა ამისა, ინ ვივოზე დაფიქსირებულზე მნიშვნელოვნად მაღალ (დაახლოებით 300-ჯერ) კონცენტრაციებში, ტენოფოვირი არ თრგუნავს წამლის მეტაბოლიზმს in vitro CYP450 იზოფორმებით შუამავლობით (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ან CYP1A1/2 წამლის ბიოტრანსფორმაციაში). ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატმა 100 მკმოლ/ლ კონცენტრაციით გამოიწვია CYP1A1/2 სუბსტრატის მეტაბოლიზმის მცირე (6%), მაგრამ სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი შემცირება. მას არ აქვს გავლენა სხვა CYP450 იზოფორმებზე. ამ მონაცემებზე დაყრდნობით, კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება, რომელიც მოიცავს ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატს და CYP450-ით მეტაბოლიზებულ სამკურნალო საშუალებებს, ნაკლებად სავარაუდოა.

ელიმინაცია

ტენოფოვირი ძირითადად გამოიყოფა თირკმელებით როგორც გლომერულური ფილტრაციით, ასევე აქტიური მილაკოვანი სეკრეციით; ინტრავენური შეყვანის შემდეგ, შარდით გამოყოფილი დოზის დაახლოებით 70-80% უცვლელი რჩება. მთლიანი კლირენსი შეფასებულია დაახლოებით 230 მლ/სთ/კგ (დაახლოებით 300 მლ/წთ). თირკმლის კლირენსი შეფასებულია დაახლოებით 160 მლ/სთ/კგ (დაახლოებით 210 მლ/წთ) და აღემატება გლომერულური ფილტრაციის სიჩქარეს. ეს მიუთითებს იმაზე, რომ აქტიური მილაკოვანი სეკრეცია ტენოფოვირის ელიმინაციის მნიშვნელოვანი ნაწილია. პერორალური მიღების შემდეგ, ტენოფოვირის საბოლოო ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 12-დან 18 საათამდე. კვლევებმა აჩვენა, რომ ტენოფოვირის აქტიური მილაკოვანი სეკრეციის გზა არის შეწოვა პროქსიმალურ ტუბულურ უჯრედში ორგანული ანიონის გადამტანებით (hOAT) 1 და 3, და გამოიყოფა შარდში მულტირეზისტენტული პროტეინის 4-ით (MRP 4).

განსაკუთრებული პაციენტები

ხანდაზმულები

ფარმაკოკინეტიკური კვლევები ხანდაზმულებში (65 წელზე მეტი) არ ჩატარებულა.

სქესი

ქალებში ჩატარებული კვლევების შეზღუდული მონაცემების მიხედვით ტენოფოვირის ფარმაკოკინეტიკაზე ადასტურებს, რომ სქესი არ ავლენს განსაკუთრებულ ეფექტს.

ეთნიკური ჯგუფები

სხვადასხვა ეთნიკურ ჯგუფში კონკრეტულად არ არის შესწავლილი.

პედიატრიული პოპულაცია

HIV-1

ტენოფოვირის Steady-State-ფარმაკოკინეტიკა შეფასებული იყო 8 აივ-1 ინფიცირებულ მოზარდში (12-დან

ქრონიკული B ჰეპატიტი

ტენოფოვირის სტაბილური ექსპოზიცია HBV-ით ინფიცირებულ მოზარდებში (12-დან 18 წლამდე), რომლებიც იღებდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის პერორალურად 245 მგ დღიურ დოზას (ფუმარატის სახით) მოზრდილების, მსგავსი იყო რომლებიც იღებდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის 245მგ დოზას დღეში ერთხელ (ფუმარატის სახით).

ტენოფოვირის ექსპოზიცია 2-დან 12 წლამდე ასაკის პედიატრიულ პაციენტებში, რომლებიც ინფიცირებულნი არიან HBV-ით, რომლებმაც მიიღეს პერორალური ტენოფოვირის დიზოპროქსილი (ტაბლეტები ან გრანულები) დღიური დოზით 6,5 მგ/კგ სხეულის მასაზე, მაქსიმალური დოზით 245 მგ, ექსპოზიცია იგივე იყო რაც 2-დან 12 წლამდე ასაკის პედიატრიულ პაციენტებში, რომლებიც ინფიცირებულნი იყვნენ აივ-1-ით, რომლებიც იღებდნენ დღეში ერთხელ, 6.5 მგ/კგ-დან 245 მგ მაქსიმალური დოზამდე ტენოფოვირ დიზოპროქსილს. ფარმაკოკინეტიკური კვლევები არ ჩატარებულა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის 245 მგ (ფუმარატის სახით) ტაბლეტებით 12 წლამდე ასაკის ბავშვებში ან თირკმლის უკმარისობის მქონე ბავშვებში.

 

თირკმლის უკმარისობა

ტენოფოვირის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები განისაზღვრა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის 245 მგ ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ 40 აივ და B ჰეპატიტის ვირუსებით არაინფიცირებულ ზრდასრულ პაციენტებში თირკმლის უკმარისობის სხვადასხვა ხარისხით, რომელიც განისაზღვრება საწყისი კრეატინინის კლირენსით (CrCl) (თირკმელების ნორმალური ფუნქცია, როდესაც CrCl> 80 მლ/წთ; თირკმლის მსუბუქი უკმარისობა, როდესაც CrCl = 50-79 მლ/წთ; თირკმლის ზომიერი უკმარისობა, როდესაც CrCl = 30-49 მლ/წთ; და თირკმლის მძიმე უკმარისობა, როდესაც CrCl = 10-29 მლ/ წთ მარცხი). თირკმელების ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებთან შედარებით, ტენოფოვირის საშუალო (%CV) ექსპოზიცია იყო 2185 (12%) ნგ.სთ/მლ-ზე მეტი პაციენტებში CrCl>80 მლ/წთ, მსუბუქი, ზომიერი და მძიმე თირკმლის უკმარისობით. ის გაიზარდა 3,064 (30%) ng.hr/ml, 6,009 (42%) ng•hr/ml და 15,985 (45%) ng•hr/ml შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებში. თირკმელების ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში დოზის ინტერვალის გაზრდის რეკომენდაციებისას მოსალოდნელია, რომ გამოიწვიოს უფრო მაღალი პიკური პლაზმური კონცენტრაცია და დაბალი Cmin დონე თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებთან შედარებით. ამის კლინიკური შედეგები უცნობია. პაციენტებში თირკმელების დაავადების ბოლო სტადიით (CrCl

ტენოფოვირის ფარმაკოკინეტიკა არ არის შესწავლილი პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით

 

ღვიძლის უკმარისობა

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ერთჯერადი 245 მგ დოზა შეყვანილი იყო მოზრდილ პაციენტებში ღვიძლის უკმარისობის სხვადასხვა ხარისხით, განსაზღვრული Child-Pugh-Turcotte (CPT) კლასიფიკაციის მიხედვით, რომლებიც არ იყვნენ ინფიცირებული აივ-ით და B ჰეპატიტის ვირუსით. ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში ტენოფოვირის ფარმაკოკინეტიკა მნიშვნელოვნად არ შეცვლილა, რაც მიუთითებს იმაზე, რომ ამ პაციენტებში დოზის კორექცია არ არის საჭირო. ტენოფოვირის საშუალო (% CV) Cmax და AUC0-¥ ჯანმრთელ პაციენტებში შეადგენდა 223 (34.8%) ნგ/მლ და 2050 (50.8%) ნგ.სთ/მლ, შესაბამისად; ეს მაჩვენებლები პაციენტებში ღვიძლის ზომიერი უკმარისობით შეადგენდა 289 (46%) ნგ/მლ და 2310 (43.5%) ნგ.სთ/მლ და ღვიძლის მძიმე დაავადებით 305 (24.8%) პაციენტი გულის უკმარისობით ნგ/მლ და 2740 (44%) ნგ.სთ/მლ.

 

უჯრედშიდა ფარმაკოკინეტიკა

ადამიანის პერიფერიული სისხლის არაპროლიფერირებულ მონობირთვულ უჯრედებში (PBMC), ტენოფოვირის დიფოსფატის ნახევარგამოყოფის პერიოდი იყო დაახლოებით 50 საათი, ხოლო PBMC-ებში ნახევარგამოყოფის პერიოდი ფიტოჰემაგლუტინინებით იყო დაახლოებით 10 საათი.

 

სამკურნალო საშუალების დასახელება
ვირეად® (VIREAD) 245 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

 

ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა
აქტიური ნივთიერება: თითოეული აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი შეიცავს 300 მგ ტენოფოვირის დიპივოქსილის ფუმარატს, რაც ექვივალენტურია 245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის. დამხმარე ნივთიერებები: თითოეული შემოგარსული ტაბლეტი შეიცავს 153,33 მგ ლაქტოზას მონოჰიდრატს.

იხილეთ ნაწილი 6.1 დამხმარე ნივთიერებებისთვის.

 

წამლის ფორმა
შემოგარსული ტაბლეტი (ტაბლეტი).

16,8 მმ x 10,3 მმ ნუშის ფორმის, ღია ცისფერი გარსით დაფარული ტაბლეტები ერთ მხარეს ნაბეჭდით "GILEAD" და "4331" და "300" მეორე მხარეს.

 

კლინიკური მახასიათებლები
4.1. თერაპიული ჩვენებები

B ჰეპატიტის ინფექცია

ვირეადი გამოიყენება მოზარდებში

დადასტურებული ვირუსის აქტიური რეპლიკაციისას და შრატის ალანინის ამინოტრანსფერაზას (ALT) დონის გაზრდისას ან ჰისტოლოგიურად გამოვლენილი ღვიძლის კომპენსირებული დაავადების მქონე პაციენტებში, რომლებთაც აღენიშნებათ აქტიური დაავადება (იხ. ნაწილი 5.1).
ლამივუდინის მიმართ რეზისტენტული B ჰეპატიტის ვირუსის დადასტურებისას (იხ. განყოფილებები 4.8. და 5.1).
ღვიძლის დეკომპენსირებული დაავადებისას (იხ. პუნქტები 4.4, 4.8. და 5.1).
ნაჩვენებია ქრონიკული B ჰეპატიტის ინფექციის სამკურნალოდ.

ეს ჩვენება უნდა ემყარებოდეს ჰისტოლოგიურ, ვირუსოლოგიურ, ბიოქიმიურ და სეროლოგიურ პასუხებს ნუკლეოზიდის უცვლელი და ნუკლეოზიდის გამოცდილების მქონე ზრდასრულ პაციენტებში HBeAg-დადებითი და HBeAg-უარყოფითი ქრონიკული B ჰეპატიტით ღვიძლის კომპენსირებული ფუნქციით და ქრონიკული B ჰეპატიტით ღვიძლის დეკომპენსირებული ფუნქციით. ვირეადი ნაჩვენებია ქრონიკული B ჰეპატიტის ინფექციის სამკურნალოდ 12-დან

 

აივ-1 ინფექცია

ვირეად გამოიყენება სხვა ანტირეტროვირუსულ საშუალებებთან კომბინაციაში აივ-1-ით ინფიცირებული 18 წელზე უფროსი ასაკის მოზრდილების სამკურნალოდ.

ვირეადის მკურნალობის სარგებელი გამოვლინდა კვლევებში, რომლებიც ჩატარდა ადრე არანამკურნალევ პაციენტებში, რომლებთაც არ აღენიშნებოდათ მკურნალობის პასუხი, მათ შორის მაღალი ვირუსული დატვირთვის მქონე პაციენტებში (>100,000 ასლი/მლ) და რომლებშიც რეგულარული თერაპიისას (ჩვეულებრივი სამმაგი თერაპია), რომლის დროსაც, პაციენტებს ანტირეტროვირუსული საშუალებებით წინა მკურნალობისას აღენიშნებოდათ ვიროლოგიური უკმარისობა (

ვირეადი ასევე ნაჩვენებია აივ-1 ინფიცირებული მოზარდების სამკურნალოდ 12-დან

 

4.2. დოზირება და მიღების წესი

მკურნალობა უნდა ჩატარდეს ქრონიკული B ჰეპატიტის და/ან აივ ინფექციის მკურნალობის გამოცდილების მქონე ექიმის მიერ.

 

დოზირება/შეყვანის სიხშირე და ხანგრძლივობა

მოზარდები

ვირეადის რეკომენდებული დოზა ქრონიკული B ჰეპატიტის ან აივ-ის სამკურნალოდ არის 245 მგ (ერთი ტაბლეტი) დღეში ერთხელ საკვებთან ერთად.

 

ქრონიკული B ჰეპატიტი

მკურნალობის ოპტიმალური ხანგრძლივობა უცნობია. თერაპიის შეწყვეტა შეიძლება განიხილებოდეს შემდეგ სიტუაციებში:

HBeAg-დადებით პაციენტებში ციროზის გარეშე, მკურნალობა უნდა ჩატარდეს HBe სეროკონვერსიის დადასტურებიდან (HBeAg-ის დაკარგვა და HBIV დნმ-ის დაკარგვა ანტი-HBe-ის გამოვლენით შრატის ზედიზედ ორ ნიმუშში მინიმუმ 3-6 თვის ინტერვალით) სულ მცირე 12 თვის განმავლობაში ან უნდა იქნას გამოყენებული სანამ აღინიშნება HBs სეროკონვერტაცია ან ეფექტურობის დაკარგა (იხ. ნაწილი 4.4).შრატში ALT და HBV დნმ-ის დონეები რეგულარულად უნდა შემოწმდეს თერაპიის შეწყვეტის შემდეგ ნებისმიერი გვიანი ვირუსოლოგიური რეციდივის გამოსავლენად.
HBeAg-უარყოფით პაციენტებში ციროზის გარეშე, თერაპია უნდა ჩატარდეს სულ მცირე HBs სეროკონვერტაციამდე ან ეფექტურობის დაკარგვის გამოვლენამდე. თერაპიის შეწყვეტა შეიძლება განიხილებოდეს მას შემდეგ, რაც მიიღწევა სტაბილური ვირუსოლოგიური სუპრესია (მინიმუმ 3 წელი), შრატში ALT და HBV დნმ-ის დონეები რეგულარულად უნდა შემოწმდეს თერაპიის შეწყვეტის შემდეგ გვიანი ვირუსოლოგიური რეციდივის გამოსავლენად. თერაპიის დროს, რომელიც ტარდება 2 წელზე მეტი ხნის განმავლობაში რეკომენდირებულია რეგულარული ხელახალი შეფასება იმის დასადასტურებლად, რომ თერაპიის შეწყვეტა პაციენტისთვის სწორი არჩევანია.
თერაპიის შეწყვეტა არ არის რეკომენდებული ზრდასრულ პაციენტებში ღვიძლის დეკომპენსირებული დაავადებით ან ციროზით.

 

გამოტოვებული დოზა

თუ პაციენტმა გამოტოვა ვირეადის რეკომენდებული დოზა და დოზის ჩვეულებრივ მიღებიდან არ არის გასული 12 საათზე მეტი დრო, მაშინ მან უნდა მიიღოს ვირეადი საკვებთან ერთად რაც შეიძლება მალე და განაახლოს დოზირების ჩვეულებრივი სქემა. თუ ვირეადის მიღებული დოზიდან გავიდა 12 საათზე მეტი ხდო და ახლოვდება ახალი დოზის მიღების დრო, პაციენტმა არ უნდა მიიღოს გამოტოვებული დოზა და განაგრძოს მიღება დოზირების ნორმალური სქემის მიხედვით. თუ პაციენტს აღენიშნება ღებინება ვირეადის მიღებიდან 1 საათის განმავლობაში, მაშინ საჭიროა კიდევ ერთი ტაბლეტის მიღება დამატებით. თუ პაციენტს აღენისნება ღებინება მიღებიდან 1 საათზე მეტი ხნის განმავლობაში, შემდგომი დოზა არ არის საჭირო.

 

მიღების მეთოდი

ვირეადის ტაბლეტები მიიღება დღეში ერთხელ საკვებთან ერთად. გამონაკლის შემთხვევებში, პაციენტებში, რომლებსაც უჭირთ ყლაპვა, შესაძლებელია ვირეადის გაზავება მინიმუმ 100 მლ წყალში, ფორთოხლის წვენში ან ყურძნის წვენში.

 

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

თირკმლის უკმარისობა

ტენოფოვირი გამოიყოფა თირკმელების ექსკრეციით და ტენოფოვირის ზემოქმედება იზრდება თირკმლის დისფუნქციის მქონე პაციენტებში.

 

უფროსი პაციენტები

მონაცემები ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის უსაფრთხოებისა და ეფექტურობის შესახებ მოზრდილ პაციენტებში თირკმლის ზომიერი და მძიმე უკმარისობით (კრეატინინის კლირენსი

 

თირკმლის მსუბუქი უკმარისობა (კრეატინინის კლირენსი 50-80 მლ/წთ)

კლინიკური კვლევების შეზღუდული მონაცემების მიხედვით რეკომენდებულია 245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის (ფუმარატის სახით) დღეში ერთხელ მიღება თირკმლის მსუბუქი უკმარისობის მქონე პაციენტებში.

 

თირკმლის ზომიერი უკმარისობა (კრეატინინის კლირენსი 30-49 მლ/წთ)

ერთჯერადი დოზის ფარმაკოკინეტიკური მონაცემების მოდელირების საფუძველზე HIV-უარყოფით და HBV-ით არაინფიცირებულ პაციენტებში თირკმელების უკმარისობის სხვადასხვა ხარისხით, მათ შორის თირკმელების ბოლო სტადიის დაავადებით, რომელიც საჭიროებს ჰემოდიალიზს, 245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის (ფუმარატის სახით) გამოყენება შეიძლება ყოველ 48 საათში; თუმცა, ეს არ არის დადასტურებული კლინიკურ კვლევებში. ამიტომ, ამ პაციენტებში აუცილებელია თერაპიაზე კლინიკური პასუხის და თირკმელების ფუნქციის მკაცრი მონიტორინგის ჩატარება (იხ. განყოფილებები 4.4 და 5.2).

 

თირკმლის მძიმე უკმარისობა (კრეატინინის კლირენსი ი

ტაბლეტების ალტერნატიული დოზების არარსებობის გამო შეუძლებელია დოზის ადექვატური კორექტირება; ამიტომ მისი გამოყენება პაციენტების ამ ჯგუფში არ არის რეკომენდებული. თუ ალტერნატიული თერაპია არ არის ხელმისაწვდომი, შესაძლებელია დოზირების გახანგრძლივებული ინტერვალებით გამოყენება შემდეგი სახით:

 

თირკმელების მძიმე უკმარისობა:

245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის (ფუმარატის სახით) მიღება შეიძლება ყოველ 72-96 საათში (კვირაში ორჯერ დოზა).

ჰემოდიალიზზე მყოფი პაციენტები: ჰემოდიალიზის სეანსის* დასრულების შემდეგ, 245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილი (ფუმარატის სახით) შეიძლება დაინიშნოს ყოველ 7 დღეში ერთხელ. დოზირების ეს კორექცია არ არის დადასტურებული კლინიკურ კვლევებში. სიმულაციები მიუთითებენ იმაზე, რომ ვირეადის გახანგრძლივებული დოზების დიაპაზონი არ არის ოპტიმალური და შეიძლება გამოიწვიოს გაზრდილი ტოქსიკურობა და ასევე არაადეკვატური პასუხი. ამიტომ აუცილებელია თერაპიაზე კლინიკური პასუხის და თირკმელების ფუნქციის მკაცრი მონიტორინგი (იხ. განყოფილებები 4.4 და 5.2).

* ზოგადად, კვირაში ერთი დოზა კვირაში სამი ჰემოდიალიზის სეანსის გათვალისწინებით, რომლის დროსაც თითოეული გრძელდება დაახლოებით 4 საათის განმავლობაში ან საერთო ჯამში 12 საათიანი ჰემოდიალიზის შემდეგ.

პაციენტებისთვის, რომელთა კრეატინინის კლირენსი შეადგენს

 

გამოყენება პედიატრიაში

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის გამოყენება არ არის რეკომენდებული პედიატრიულ პაციენტებში თირკმლის უკმარისობით (იხ. პუნქტი 4.4).

 

ღვიძლის უკმარისობა

ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხ. პუნქტები 4.4 და 5.2).

თუ ვირეადის მიღება შეწყვეტილია ქრონიკული B ჰეპატიტის მქონე პაციენტებში ან პაციენტებში აივ-ინფექციით ან მის გარეშე, საჭიროა ჰეპატიტის გაუარესების ნიშნებზე მკაცრი მეთვალყურეობა (იხ. ნაწილი 4.4).

 

პედიატრიული პაციენტები

ქრონიკული B ჰეპატიტი

12-დან 18 წლამდე ასაკის მოზარდებისთვის და ³35 კგ წონით, რეკომენდებულია 245 მგ ვირეადი (ერთი ტაბლეტი) დღეში ერთხელ საკვებთან ერთად (იხ. პუნქტები 4.8 და 5.1). მკურნალობის ოპტიმალური ხანგრძლივობა ჯერ არ არის ცნობილი.

 

HIV-1

12-დან 18 წლამდე მოზარდებისთვის და ³35 კგ წონით რეკომენდებულია 245 მგ ვირეადი (ერთი ტაბლეტი) დღეში ერთხელ საკვებთან ერთად (იხ. განყოფილებები 4.8. და 5.1).

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ეფექტურობა და უსაფრთხოება 2 წლამდე ასაკის ბავშვებში ქრონიკული B ჰეპატიტით ან აივ-1 ინფიცირებული ბავშვებისთვის დადგენილი არ არის და მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი.

 

გერიატრიაული პოპულაცია

არ არსებობს მონაცემები 65 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებისთვის დოზის რეკომენდაციებისათვის (იხ. ნაწილი 4.4).

 

4.3. უკუჩვენებები

ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია ნაწილში 6.1.

 

4.4. სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

ზოგადი

HIV- ანტისხეულების ტესტირება რეკომენდებულია B ჰეპატიტის ვირუსით ინფიცირებულ ყველა პაციენტში ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატით თერაპიის დაწყებამდე (იხ. HIV-1 და B ჰეპატიტის ერთობლივი ინფექცია).

 

ჰეპატიტი B

პაციენტებს უნდა აცნობოთ, რომ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი არ იძლევა HBV -ის სხვა ადამიანებზე სქესობრივი კონტაქტის ან სისხლით დაინფიციერბით გზით არ გადატანის გარანტიას. აუცილებელია გაგრძელდეს შესაბამისი ზომების დაცვა.

 

HIV-1

მიუხედავად იმისა, რომ ანტირეტროვირუსული თერაპიით ეფექტური ვირუსული სუპრესია მნიშვნელოვნად ამცირებს სქესობრივი გზით გადაცემის რისკს, რისკი მაინც არ არის გამორიცხული. სიფრთხილის ზომები უნდა იქნას მიღებული ეროვნული გაიდლაინების შესაბამისად დაინფიცირების თავიდან ასაცილებლად.

 

სხვა სამკურნალო საშუალებებთან ერთდროული მიღება

ვირეადი არ უნდა დაინიშნოს ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატთან ან ტენოფოვირ ალაფენამიდის შემცველ სხვა სამკურნალო საშუალებებთან ერთად.
ვირეადი არ უნდა დაინიშნოს ადეფოვირ დიპივოქსილთან ერთად.
ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის და დიდანოზინის ერთობლივი გამოყენება არ არის რეკომენდებული (იხ. პუნქტი 4.5).

ნუკლეოტიდებით მკურნალობა/ნუკლეოტიდებით სამმაგი თერაპია

ვირუსოლოგიური უკმარისობის და ადრეული სტადიის რეზისტენტობის მაღალი სიხშირე დაფიქსირდა HIV-პაციენტებში, ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის კომბინირებისას ლამივუდინთან და დიდანოზინთან, ასევე ლამივუდინთან და აბაკავირთან დღეში ერთხელ.

 

ზემოქმედება თირკმელებსა და ძვლებზე მოზრდილებში

თირკმლის ეფექტები

ტენოფოვირი ძირითადად გამოიყოფა თირკმელებით. თირკმლის უკმარისობა, თირკმლის უკმარისობა, კრეატინინის მომატება, ჰიპოფოსფატემია და პროქსიმალური ტუბულოპათია (ფაკონის სინდრომის ჩათვლით) დაფიქსირდა კლინიკურ პრაქტიკაში ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის გამოყენებისას (იხ. ნაწილი 4.8).

 

თირკმლის მონიტორინგი

რეკომენდებულია კრეატინინის კლირენსის გამოთვლა ყველა პაციენტში ტენოფოვირით დიზოპროქსილით თერაპიის დაწყებამდე და პაციენტებში თირკმლის რისკ-ფაქტორების გარეშე თირკმლის ფუნქციის (კრეატინინის კლირენსი და შრატის ფოსფატი) მონიტორინგი უნდა მოხდეს მკურნალობიდან ორიდან ოთხ კვირამდე, სამი თვის შემდეგ. და შემდეგ ყოველ სამ-ექვს თვეში ერთხელ. თირკმლის უკმარისობის რისკის მქონე პაციენტებში საჭიროა თირკმლის ფუნქციის უფრო ხშირი მონიტორინგი.

 

თირკმლის მართვა

თირკმელების ფუნქცია, მათ შორის სისხლში გლუკოზის, სისხლში კალიუმის და შარდში გლუკოზის კონცენტრაციის გაზომვები უნდა ჩატარდეს ნებისმიერ ზრდასრულ პაციენტში, რომელიც იღებს ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატს და აღენიშნებათ შრატში ფოსფატის დონე <1,5 მგ/დლ (0,48 მმოლ/ლ) ან კრეატინინის კლირენსი

 

ერთდროული მიღება და თირკმლის ტოქსიკურობის რისკი

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის გამოყენება თავიდან უნდა იქნას აცილებული პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ცოტა ხნის წინ ან იღებენ ნეფროტოქსიურ სამკურნალო საშუალებებს (მაგ. ამინოგლიკოზიდები, ამფოტერიცინი B, ფოსკარნეტი, განციკლოვირი, პენტამიდინი, ვანკომიცინი, ციდოფოვირი ან ინტერლეუკინი 2). თუ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატისა და ნეფროტოქსიური საშუალებების ერთდროული გამოყენების თავიდან აცილება შეუძლებელია, თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგი უნდა ჩატარდეს ყოველკვირეულად.

თირკმლის მწვავე უკმარისობის შემთხვევები დაფიქსირდა მაღალი დოზებით ან მრავალჯერადი ანთების საწინააღმდეგო არასტეროიდული საშუალებების (არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების) მიღების დაწყების შემდეგ პაციენტებში თირკმლის დისფუნქციის რისკ-ფაქტორებით, რომლებიც მკურნალობდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატით. ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატი არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებთან ერთად გამოყენებისას, აუცილებელია თირკმლის ფუნქციის მკაცრი მონიტორინგი.

თირკმლის უკმარისობის გაზრდილი რისკი აღინიშნა პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატს რიტონავირთან ან კობიცისტატით გაძლიერებულ პროტეაზას ინჰიბიტორთან ერთად. ამ პაციენტებში საჭიროა თირკმლის ფუნქციის მჭიდრო მონიტორინგი (იხ. პუნქტი 4.5). ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ერთდროული გამოყენება ფორტიფიცირებულ პროტეაზას ინჰიბიტორთან ერთად გულდასმით უნდა იქნას განხილული პაციენტებში თირკმლის რისკ-ფაქტორებით.

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი კლინიკურად არ იყო შეფასებული პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ ისეთ სამკურნალო პროდუქტებს, რომლებთაც ახასიათებთ თირკმლით ერთიდაიგივე გამოყოფის გზა, მათ შორის ადამიანის ორგანული ანიონის გადამტანები (hOAT) 1 და 3 ან 4 MRPs (მაგალითად, ნეფროტოქსიური სამკურნალო პრეპარატი, როგორიცაა ციდოფოვირი). ეს თირკმლის გადამტანი ცილები (hOAT1) შეიძლება პასუხისმგებელი იყვნენ ტუბულარული სეკრეციაზე და ნაწილობრივ ტენოფოვირისა და ციდოფოვირის თირკმელებით ელიმინაციაზე. შესაბამისად, თირკმელებით ერთი და იგივე სეკრეციული მედიკამენტების ფარმაკოკინეტიკა, მათ შორის მატარებელი ცილების hOAT 1 და 3 ან MRP 4, შეიძლება შეიცვალოს ერთდროული მიღებისას. ამ პრეპარატების ერთდროული გამოყენება იმ პრეპარატებთან ერთად, რომლებიც გამოიყოფა თირკმელებში ერთი და იგივე გზით, არ არის რეკომენდებული, გარდა იმ შემთხვევებისა, თუ არ არსებობს აბსოლუტური აუცილებლობა, თუმცა თუ მათი ერთდროული გამოყენება გარდაუვალია, თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგი უნდა მოხდეს ყოველკვირეულად (იხ. ნაწილი 4.5).

 

თირკმლის უკმარისობა

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის თირკმელების უსაფრთხოება შესწავლილი იყო მხოლოდ ძალიან შეზღუდული დიაპაზონით თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე მოზრდილ პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი

ზრდასრული პაციენტები კრეატინინის კლირენსით თ.

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის უსაფრთხოებისა და ეფექტურობის შესახებ მონაცემები თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში შეზღუდულია. ამიტომ, ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი უნდა იქნას გამოყენებული მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ მკურნალობის პოტენციური სარგებელი აღემატება პოტენციურ რისკებს. ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის გამოყენება არ არის რეკომენდებული თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი

 

ზემოქმედება ძვლებზე

ძვლის ანომალიები, როგორიცაა ოსტეომალაცია, რომელიც შეიძლება გამოვლინდეს შენარჩუნებადი ან გაუარესებული ძვლის ტკივილის სახით და იშვიათად გამოიწვიოს მოტეხილობები, შეიძლება ასოცირებული იყოს პროქსიმალური თირკმლის ტუბულოპათიასთან, რაც გამოწვეულია ტენოფოვირის დიზოპროქსილით (იხ. ნაწილი 4.8).

ტენოფოვირ დიზოპროქსილმა შესაძლოა გამოიწვიოს ძვლის მინერალური სიმკვრივის (BMD) დაქვეითება. აივ-ინფიცირებულ პაციენტებში 144 კვირიან კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში, რომელშიც შედარებული იქნა სტავუდინს ტენოფოვირის დიზოპროქსილი ფუმარატთან ერთად ლამივუდინთან და ეფავირენცთან კომბინაციაში ანტირეტროვირუსული ადრეული ასაკის პაციენტებში, ორივე სამკურნალო ჯგუფში დაფიქსირდა თეძოსა და ხერხემლის ძვლის მინერალური სიმკვრივის შემცირება. ხერხემლის ძვლის მინერალური სიმკვრივე ძვლის ბიომარკერების შემცირება და ცვლილებები საწყისიდან 144 კვირაში საგრძნობლად დიდი იყო ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით მკურნალობის ჯგუფში. ბარძაყის ძვლის მინერალური სიმკვრივის დაქვეითება ამ ჯგუფში 96 კვირამდე მნიშვნელოვნად დიდი იყო. თუმცა 144 კვირაში, არ ვლინდებოდა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ძვლის ანომალიების ან მოტეხილობის გაზრდილი რისკი.

სხვა კვლევებში (პროსპექტიული და ჯვარედინი) დაფიქსირდა BMD-ის მნიშვნელოვანი შემცირება პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით, როგორც პროტეაზას ინჰიბიტორის შემცველი რეჟიმის ნაწილი. მთლიანობაში, ტენოფოვირის დიზოპროქსილთან დაკავშირებული ძვლის ანომალიების და ტენოფოვირის დიზოპროქსილის გრძელვადიანი მონაცემების შეზღუდვის გათვალისწინებით ძვლის ჯანმრთელობასა და მოტეხილობის რისკზე, ალტერნატიული მკურნალობის რეჟიმები უნდა განიხილებოდეს ოსტეოპოროზის მქონე პაციენტებისთვის, რომლებსაც აქვთ მოტეხილობის მაღალი რისკი. თუ არსებობს ეჭვი ძვლის ანომალიებზე ან გამოვლენილია მათი არსბეობა, საჭიროა შესაბამისი კონსულტაციის მოძიება.

 

ზემოქმედება თირკმელებსა და ძვლებზე პედიატრიულ პოპულაციაში

ძვლებისა და თირკმელების ტოქსიკურობის მხრივ ხანგრძლივი ეფექტების შესახებ მდგომარეობა გაურკვეველია. გარდა ამისა, თირკმლის ტოქსიკურობის შექცევადობა სრულად ვერ დასტურდება. ამიტომ, მულტიდისციპლინური მიდგომა რეკომენდირებულია, იმისათვის, რომ ადეკვატურად შეფასდეს მკურნალობის სარგებელი/რისკი ცალკეულ შემთხვევაში და იმისათვის, რომ მიღებული იქნეს გადაწყვეტილება შესაბამისი მონიტორინგის შესახებ მკურნალობის დროს (მკურნალობიდან შეწყვეტის გადაწყვეტილების ჩათვლით) და განიხილოს დამატებითი თერაპიის საჭიროება.

 

თირკმლის ეფექტები

თირკმლის გვერდითი მოვლენები, რომლებიც შეესაბამება პროქსიმალურ თირკმლის ტუბულოპათიას, მოხსენებული იყო აივ-1-ით ინფიცირებულ პედიატრიულ 2-დან

 

თირკმლის მონიტორინგი

მოზრდილების მსგავსად, თირკმლის ფუნქცია (კრეატინინის კლირენსი და შრატის ფოსფატი) უნდა შეფასდეს თერაპიის დაწყებამდე და ჩატარდეს მონიტორინგი თერაპიის დროს (აღწერილია ზემოთ).

 

თირკმლის მართვა

თუ დადასტურდა შრატში ფოსფატის დონე

 

ერთდროული მიღება და თირკმლის ტოქსიკურობის რისკი

იგივე რეკომენდაციები ვრცელდება როგორც მოზრდილებში (ზემოთ აღწერილი).

 

თირკმლის უკმარისობა

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის გამოყენება არ არის რეკომენდებული პედიატრიულ პაციენტებში თირკმლის უკმარისობით (იხ. პუნქტი 4.2). ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი არ უნდა დაინიშნოს თირკმელების უკმარისობის მქონე პედიატრიულ პაციენტებში და უნდა შეწყდეს პედიატრიულ პაციენტებში, რომლებსაც განუვითარდებათ თირკმლის უკმარისობა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით მკურნალობის დროს.

 

ძვლის ეფექტი

ვირეადმა შეიძლება გამოიწვიოს ძვლის მინერალური სიმკვრივის დაქვეითება. ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატთან დაკავშირებული ძვლის მინერალური სიმკვრივის ცვლილებების გავლენა ძვლის ხანგრძლივ ჯანმრთელობაზე და მომავალ მოტეხილობებზე ამჟამად უცნობია (იხ. განყოფილება 5.1).

ძვლის ანომალიების გამოვლენის ან ეჭვის შემთხვევაში, უნდა გაიაროთ კონსულტაცია ენდოკრინოლოგთან და/ან ნეფროლოგთან.

 

ღვიძლის დაავადება

ღვიძლის ტრანსპლანტაციის მქონე პაციენტებში არსებობს შეზღუდული მონაცემები ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შესახებ. შეზღუდულია ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ეფექტურობისა და უსაფრთხოების მონაცემები HBV პაციენტებში ღვიძლის დეკომპენსირებული დაავადებით და HBV პაციენტებში Child-Pugh-Turcotte (CPT) ქულით >9. ამ პაციენტებს შეიძლება ჰქონდეთ ღვიძლის ან თირკმელების გვერდითი რეაქციების განვითარების მაღალი რისკი. ამიტომ უნდა ჩატარდეს ჰეპატობილიარული და თირკმელების მაჩვენებლების მკაცრი მონიტორინგი ამ პაციენტების პოპულაციაში.

 

ჰეპატიტის გამწვავებები

გამწვავებები მკურნალობის დროს

ქრონიკული B ჰეპატიტის დროს სპონტანური გამწვავებები შედარებით ხშირია და ხასიათდება შრატში ALT დონის დროებითი მომატებით. ანტივირუსული თერაპიის დაწყების შემდეგ ზოგიერთ პაციენტში შრატში ALT-ის დონე შეიძლება გაიზარდოს (იხ. ნაწილი 4.8). პაციენტებში ღვიძლის კომპენსირებული დაავადებით, შრატში ALT-ის მატებას ჩვეულებრივ არ ახლავს შრატში ბილირუბინის კონცენტრაციის მომატება ან ღვიძლის უკმარისობა. ციროზის მქონე პაციენტებს შეიძლება ჰქონდეთ ღვიძლის უკმარისობის უფრო მაღალი რისკი ჰეპატიტის გამწვავების შემდეგ და ამიტომ მკურნალობის დროს უნდა განხორციელდეს დაკვირვება.

 

ჰეპატიტის გამწვავება თერაპიის შეწყვეტის შემდეგ

ჰეპატიტის მწვავე გართულებები დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებშიც შეწყდა B ჰეპატიტით მკურნალობა. მკურნალობის შემდგომი გამწვავებები ძირითადად ასოცირდება HBV დნმ-ის მატებასთან და უმეტესობა, როგორც ჩანს, თვით რევერსულია. თუმცა, დაფიქსირდა გამწვავებები, რომლებიც შეიძლება ფატალური იყოს. ღვიძლის ფუნქციის მონიტორინგი კლინიკური და ლაბორატორიული დაკვირვებით უნდა მოხდეს განმეორებითი ინტერვალებით B ჰეპატიტის თერაპიის შეწყვეტიდან სულ მცირე 6 თვის განმავლობაში. B ჰეპატიტის ვირუსით ინფიცირებულ პაციენტებს, რომლებიც წყვეტენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატს, უნდა ჩაუტარდეთ კლინიკური და ლაბორატორიული მკაცრი მონიტორინგი. საჭიროების შემთხვევაში შეიძლება განიხილოს საკითხი B ჰეპატიტის თერაპიის ხელახალი დაწყების შესახებ. პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ღვიძლის დაავადება ან ციროზი, არ არის რეკომენდებული B-ჰეპატიტის საწინააღმდეგო თერაპიის შეწყვეტა, რადგან მკურნალობის შემდგომი ჰეპატიტის გაუარესებამ შეიძლება გამოიწვიოს ღვიძლის უკმარისობა. ღვიძლში გამწვავებები განსაკუთრებით სერიოზული და ზოგჯერ ფატალურია ღვიძლის დეკომპენსირებული დაავადების მქონე პაციენტებში.

 

C ან D ჰეპატიტით ერთობლივი ინფექცია

არ არსებობს მონაცემები ტენოფოვირის ეფექტურობის შესახებ C ან D ჰეპატიტის ვირუსით ინფიცირებულ პაციენტებში.

 

აივ-1 და B ჰეპატიტით ერთობლივი ინფექცია

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი უნდა იქნას გამოყენებული მხოლოდ როგორც შესაბამისი ანტირეტროვირუსული კომბინირებული სქემის ნაწილი აივ/ჰეპატიტის B ვირუსით თანაინფიცირებულ პაციენტებში აივ რეზისტენტობის განვითარების რისკის გამო. პაციენტებს, რომლებსაც აქვთ უკვე არსებული ღვიძლის დისფუნქცია, ქრონიკული აქტიური ჰეპატიტის ჩათვლით, ახასიათებთ ღვიძლის ფუნქციის დარღვევების გაზრდილი სიხშირე კომბინირებული ანტირეტროვირუსული თერაპიის დროს (CART) და უნდა იმყოფებოდნენ მონიტორინგის ქვეშ სტანდარტული პრაქტიკის მიხედვით. თუ არსებობს მტკიცებულება ღვიძლის დაავადების გაუარესების შესახებ ამ პაციენტებში, უნდა განიხილებოდეს თერაპიის შეჩერება ან სრული შეწყვეტა. თუმცა, უნდა აღინიშნოს, რომ ALT-ის მატება შეიძლება იყოს HBV კლირენსის ნაწილი ტენოფოვირით თერაპიის დროს.

 

C ჰეპატიტის ვირუსის ზოგიერთ ანტივირუსულ საშუალებებთან ერთად გამოყენება

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ლედიპასვირ/სოფოსბუვირთან, სოფოსბუვირ /ველპატასვირთან ან სოფოსბუვირ/ველპატასვირ /ვოქსილაპრევირთან ერთდროული გამოყენება ზრდის ტენოფოვირის პლაზმურ კონცენტრაციას, განსაკუთრებით აივ-თერაპიასთან ერთად მიღებისას, რომელიც შეიცავს ტენოფოვირის დიზოპროქსირს ან ფარმარონაფურის გამაძლიერებელს (რიტონავირი ან კობიცისტატი). ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის, ლედიპასვირის/სოფოსბუვირის, სოფოსბუვირის /ველპატასვირის ან სოფოსბუვირის /ველპატასვირის/ ვოქსილაპრევირის და ფარმაკოკინეტიკური გამაძლიერებლების კომბინირებული გამოყენებისას უსაფრთხოება დადგენილი არ არის. გასათვალისწინებელია ლედიპასვირის/სოფოსბუვირის, სოფოსბუვირის/ველპატასვირის ან სოფოსბუვირის/ველპატასვირის/ვოქსილაპრევირის ერთდროული გამოყენებასთან დაკავშირებული პოტენციური რისკები და სარგებელი ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატთან და აივ პროტეაზას გაძლიერებულ ინჰიბიტორთან ერთად, განსაკუთრებით პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ თირკმლის დისფუნქციის მაღალი რისკი (მაგ. ატაზანავირი ან განსაკუთრებით მაღალი რისკის მქონე პაციენტებში).

 

პაციენტები, რომლებიც იღებენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატს და გაძლიერებულ აივ პროტეაზას ინჰიბიტორს ლედიპასვირთან/სოფოსბუვირთან, სოფოსბუვირ/ველპატასვირთან ან სოფოსბუვირ/ველპატასვირ/ვოქსილაპრევირთან ერთად, უნდა იმყოფებოდნენ მონიტორინგის ქვეშ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატთან დაკავშირებულ გვერდით რეაქციებზე.

 

ლაქტური აციდოზი / მძიმე ჰეპატომეგალია სტეატოზით

ლაქტური აციდოზი და მძიმე ჰეპატომეგალია სტეატოზით, ფატალური შემთხვევების ჩათვლით, აღწერილია ნუკლეოზიდის ანალოგების გამოყენებისას, ცალკე ან სხვა ანტირეტროვირუსულ საშუალებებთან, მათ შორის TDF-სთან ერთად მიღებისას. ვირეადით მკურნალობა უნდა შეწყდეს ყველა პაციენტში, რომლებსაც განუვითარდებათ კლინიკური ან ლაბორატორიული გამოვლინებები, რომლებიც მიუთითებენ ლაქტური აციდოზის ან მნიშვნელოვანი ჰეპატოტოქსიურობის შესახებ (რაც შეიძლება მოიცავდეს ჰეპატომეგალიას და სტეატოზის, ტრანსამინაზების მნიშვნელოვანი მომატების არარსებობის შემთხვევაშიც კი).

 

სხეულის წონა და მეტაბოლური პარამეტრები

ანტირეტროვირუსული თერაპიის დროს შეიძლება მოხდეს სხეულის წონის და სისხლში ლიპიდების და გლუკოზის დონის მატება. ასეთი ცვლილებები შეიძლება ნაწილობრივ გამოწვეული იყოს დაავადების კონტროლით და ცხოვრების წესით. ლიპიდებთან დაკავშირებით, ზოგიერთ შემთხვევაში არსებობს სამკურნალო ეფექტის მტკიცებულება, მაგრამ არ არსებობს ძლიერი მტკიცებულება, რომელიც აკავშირებს სხეულის წონის მატებას რომელიმე კონკრეტულ მკურნალობასთან. უნდა ჩატარდეს მონიტორინგი დამკვიდრებული აივ-ის მკურნალობის გაიდლაინების მიხედვით სისხლში ლიპიდების და გლუკოზის დაკვირვებისას. ლიპიდური დარღვევების მოვლენების მკურნალობა უნდა ჩატარდეს კლინიკური ნიშნების მიხედვით.

 

მიტოქონდრიული დისფუნქცია საშვილოსნოს ექსპოზიციის შემდეგ

ნუკლეოზიდის ანალოგებმა შეიძლება გარკვეულწილად გავლენა მოახდინოს მიტოქონდრიულ ფუნქციაზე, ეს ეფექტი ყველაზე გამოხატულია სტავუდინის, დიდანოზინის და ზიდოვუდინის გამოყენებისას. მიტოქონდრიული დისფუნქციის შემთხვევები დაფიქსირდა აივ-უარყოფით ჩვილებში, რომლებშიც საშვილოსნოში და/ან პოსტნატალურად გამოიყენებოდა ნუკლეოზიდის ანალოგები; ისინი ძირითადად ვლინდება ზიდოვუდინის შემცველი სქემებით მკურნალობისას. ყველაზე მნიშვნელოვანი გვერდითი რეაქციებია ჰემატოლოგიური (ანემია, ნეიტროპენია) და მეტაბოლური (ჰიპერლაქტატემია, ჰიპერლიპაზემია) დარღვევები. ეს ეფექტები ზოგადად დროებითი იყო. არახშირად დაფიქსირდა გვიან გამოვლენილი ნევროლოგიური დარღვევები (ჰიპერტონია, კრუნჩხვები, არანორმალური ქცევა). ამჟამად უცნობია ასეთი ნევროლოგიური დარღვევები გარდამავალია თუ მუდმივი. ეს დასკვნები გასათვალისწინებელია ბავშვებში, რომლებიც ექვემდებარებიან ნუკლეოზიდის ანალოგებით მკურნალობას საშვილოსნოში და ბავშვებში, რომლებშიც აღინიშნება უცნობი წარმომავლობის მქონე მძიმე კლინიკური მოვლენები, განსაკუთრებით ნევროლოგიური მოვლენებით. ეს დასკვნები გავლენას არ ახდენენ ორსულ ქალებში ანტირეტროვირუსული თერაპიის გამოყენების შესახებ არსებულ გაიდლაინებზე აივ ინფექციის ვერტიკალური გადაცემის თავიდან ასაცილებლად.

 

იმუნური რეაქტივაციის სინდრომი

კომბინირებული ანტირეტროვირუსული თერაპიის (CART) დაწყებისას აივ ინფიცირებულ პაციენტებს მძიმე იმუნოდეფიციტით შეიძლება განუვითარდეთ ანთებითი რეაქცია ასიმპტომურ ან ნარჩენ ოპორტუნისტულ პათოგენებზე და გამოიწვიოს სერიოზული კლინიკური მდგომარეობა ან სიმპტომების გამწვავება. როგორც წესი, ეს რეაქციები შეინიშნებოდა თერაპიის (CART) დაწყებიდან პირველი რამდენიმე კვირის ან თვის განმავლობაში. მსგავსი მაგალითებია ციტომეგალოვირუსული რეტინიტი, ზოგადი და/ან ფოკალური მიკობაქტერიული ინფექციები და Pneumocystis jirovecii პნევმონია. უნდა შეფასდეს ყველა ანთებითი სიმპტომი და საჭიროების შემთხვევაში უნდა დაიწყოს მკურნალობა. გარდა ამისა, აღწერილია აუტოიმუნური დარღვევები (როგორიცაა გრეივსის დაავადება და აუტოიმუნური ჰეპატიტი) იმუნური რეაქტივაციის ჩვენებაში; თუმცა, დაწყების დროები უფრო ცვალებადია და ეს მოვლენები შეიძლება მოხდეს მკურნალობის დაწყებიდან თვეების განმავლობაში.

 

ოსტეონეკროზი

თუმცა მიჩნეულია, რომ ეთიოლოგია განპირობებულია მრავალი ფაქტორებით (კორტიკოსტეროიდების მოხმარების, ალკოჰოლის მოხმარების, მძიმე იმუნოსუპრესიის, სხეულის მასის მაღალი ინდექსის ჩათვლით), დაფიქსირდა ოსტეონეკროზის შემთხვევები, განსაკუთრებით პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ აივ-ის პროგრესირებადი დაავადება და/ან იტარებენ კომბინირებული ანტირეტროვირუსულ გრძელვადიან თერაპიას (CART). პაციენტებმა უნდა მიმართონ სამედიცინო დახმარებას, თუ მათ აღენიშნებათ სახსრების ტკივილი, რიგიდულობა ან ან მოძრაობის გაძნელება.

 

ხანდაზმულები

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი არ არის შესწავლილი 65 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში. ხანდაზმულ პაციენტებს უფრო მეტად აქვთ თირკმლის ფუნქციის დაქვეითება, ამიტომ სიფრთხილე უნდა გამოიჩინონ ხანდაზმულ პაციენტებში ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით მკურნალობისას. ვირეადი შეიცავს ლაქტოზას მონოჰიდრატს. პაციენტებმა, რომლებთაც ახასიათებთ იშვიათი მემკვიდრეობითი გალაქტოზას აუტანლობა LAP-ლაქტაზას დეფიციტით ან გლუკოზა-გალაქტოზას მალაბსორბციით არ უნდა მიიღონ ეს წამალი.

 

4.5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

ურთიერთქმედების კვლევები ჩატარდა მხოლოდ მოზრდილებში. ინ ვიტრო ექსპერიმენტების შედეგებზე და ტენოფოვირის ელიმინაციის ცნობილ გზაზე დაყრდნობით, CYP450 ურთიერთქმედების პოტენციალი, რომელიც მოიცავს ტენოფოვირს სხვა სამკურნალო საშუალებებთან, დაბალია.

 

არ არის რეკომენდებული შემდეგი წამლების ერთდროული გამოყენება

ვირეად არ უნდა დაინიშნოს ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატთან ან ტენოფოვირ ალაფენამიდის შემცველ სხვა სამკურნალო პროდუქტთან ერთად.

ვირეად არ უნდა დაინიშნოს ადეფოვირ დიპივოქსილთან ერთად.

 

დიდანოზინი

არ არის რეკომენდებული ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის და დიდანოზინის ერთობლივი გამოყენება (იხ. განყოფილებები 4.4 და ცხრილი 1).

 

მედიკამენტები, რომლებიც გამოიყოფა თირკმლის გზით.

იმის გამო, რომ ტენოფოვირი ძირითადად გამოიყოფა თირკმელებით, ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ერთდროულმა გამოყენებამ სამკურნალო საშუალებებთან, რომლებიც ამცირებენ თირკმელების ფუნქციას ან კონკურენციას უწევს აქტიური მილაკოვანი სეკრეციას გადამტანი ცილების hOAT 1, hOAT 3 ან MRP 4 (მაგ. ზიდოფოვირი) მეშვეობით, შეიძლება გაზარდოს ტენოფოვირის და/ან ერთდროულად მიღებული სამკურნალო საშუალებების კონცენტრაცია შრატში.

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის გამოყენება თავიდან უნდა იქნას აცილებული ნეფროტოქსიური სამკურნალო პროდუქტის ერთდროული გამოყენებისას ან ცოტა ხნის წინ წინმსწრები გამოყენების შემთხვევაში. მაგალითები მოიცავენ, თუმცა არ შემოიფარგლებიან მხოლოდ მათით, ამინოგლიკოზიდებს, ამფოტერიცინს B, ფოსკარნეტს, განციკლოვირს, პენტამიდინის, ვანკომიცინსი, ციდოფოვირის ან ინტერლეუკინ-2 (იხ. პუნქტი 4.4). იმის გამო, რომ ტაკროლიმუსმა შეიძლება გავლენა მოახდინოს თირკმელების ფუნქციაზე, რეკომენდირებულია მკაცრი მონიტორინგი ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატთან ერთად გამოყენებისას.

 

სხვა ურთიერთქმედებები

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატსა და სხვა სამკურნალო საშუალებებს შორის ურთიერთქმედება ჩამოთვლილია ცხრილში 1 (სიმბოლოებით აღინიშნება: მატება "↑-ით", შემცირება "↓-ით", არ იცვლება " □"-ით, დღეში ორჯერ "b.i.d." და დღეში ერთხელ "q.d." ).

 

ცხრილი 1: ურთიერთქმედება ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატსა და სხვა სამკურნალო საშუალებებს შორის

 

სამკურნალო პროდუქტი თერაპიული უბნების მიხედვით (დოზა მგ-ში)

ზემოქმედება წამლის დონეებზე AUC, Cmax, Cmin-ში აღნიშნავენ პროცენტულ ცვლილებას

 

რეკომენდაცია ტენოფოვირ დიზოპროქსილთან ერთად 245 მგ (ფუმარატის სახით) გამოყენებისათვის

ანტიინფექციური საშუალებები

ანტირეტროვირუსულები

პროტეაზას ინჰიბიტორები

ატაზანავირი/ რიტონავირი (300 q.d./100 q.d. )

ატაზანავირი: AUC: ↓ 25%

Cmax: ↓ 28%

Cmin: ↓ 26% ტენოფოვირი: AUC: ↑ 37%

Cmax: ↑ 34%

Cmin: ↑ 29%

დოზის კორექცია არ არის რეკომენდებული. ტენოფოვირის ექსპოზიციის ზრდამ შეიძლება გააძლიეროს ტენოფოვირთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები, მათ შორის თირკმლის უკმარისობა. საჭიროა თირკმელების ფუნქციის მჭიდრო მონიტორინგი (იხ. პუნქტი 4.4).

ლოპინავირი/ რიტონავირი (400

b.i.d./100 b.i.d.)

ლოპინავირი/ რიტონავირი: ლოპინავირი/ არ აღინიშნა მნიშვნელოვანი ეფექტი რიტონავირის PK პარამეტრებზე.

ტენოფოვირი: AUC: ↑ 32%

Cmax: □

Cmin: ↑ 51%

დოზის კორექცია არ არის რეკომენდებული. ტენოფოვირის ექსპოზიციის ზრდამ შეიძლება გააძლიეროს ტენოფოვირთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები, მათ შორის თირკმლის უკმარისობა. საჭიროა თირკმელების ფუნქციის მჭიდრო მონიტორინგი (იხ. პუნქტი 4.4).

დარუნავირი/ რიტონავირი (300/ 100 b.i.d.)

დარუნავირი: დარუნავირი/ არ არის მნიშვნელოვანი გავლენა რიტონავირის PK პარამეტრებზე. ტენოფოვირი: AUC: ↑ 22%

Cmin: ↑ 37%

დოზის კორექცია არ არის რეკომენდებული. ტენოფოვირის ექსპოზიციის ზრდამ შეიძლება გააძლიეროს ტენოფოვირთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები, მათ შორის თირკმლის უკმარისობა. საჭიროა თირკმელების ფუნქციის მჭიდრო მონიტორინგი (იხ. პუნქტი 4.4).

NRTIs

დიდანოზინი

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის და დიდანოზინის ერთდროული მიღება იწვევს სისტემური ექსპოზიციის 40-60%-ით ზრდას.

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის და დიდანოზინის ერთდროული მიღება არ არის რეკომენდებული (იხ. პუნქტი 4.4).

 

დიდანოზინის გაზრდილმა სისტემურმა ზემოქმედებამ შეიძლება გაზარდოს დიდანოზინთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციები. იშვიათ შემთხვევებში დაფიქსირდა პანკრეატიტი და ლაქტური აციდოზი ლეტალური შედეგით. ტენოფოვირის დიზოპროქსილის და დიდანოზინის ერთდროული მიღება 400 მგ დღეში ასოცირებული იყო CD4 უჯრედების რაოდენობის მნიშვნელოვან შემცირებასთან, შესაძლოა უჯრედშიდა ურთიერთქმედების გამო, რამაც გაზარდა ფოსფორილირებული (ანუ აქტიური) დიდანოზინი. 250 მგ დიდანოზინის შემცირებული დოზა ტენოფოვირის დიზოპროქსილით თერაპიასთან ერთად ასოცირებული იყო ვირუსოლოგიური უკმარისობის მაღალ მაჩვენებლებთან აივ 1 ინფექციის სამკურნალოდ ტესტირებულ სხვადასხვა კომბინაციებში.

ადეფოვირი დიპივოქსილი

AUC: □

Cmax: □

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი ადეფოვირ დიპივოქსილთან ერთად არ უნდა იქნას გამოყენებული (იხ. პუნქტი 4.4).

ენტეკავირი

AUC: □

Cmax: □

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ენტეკავირთან ერთად გამოიყენებისას არ გამოვლენილა კლინიკურად მნიშნელოვანი ფარმაკოკინეიკური ურთიერთქმედებები.

C ჰეპატიტის ვირუსი ანტივირუსული აგენტები

 

 

 

 

 

 

ლედიპასვირი/ სოფოსბუვირი

 

(90მგ/400მგ q.d.) +

 

 

 

ატაზანავირი/ რიტონავირი

 

(300 მგ q.d./

100 მგ q.d.) +

ემტირიციტაბინი/

ტენოფოვირი დიზოპროქსილი ფუმარატი (200მგ/300მგ q.d.)1

ლედიპასვირი:

 

AUC: ↑ 96%

Cmax: ↑ 68 %

Cmin: ↑ 118 %

სოფოსბუვირი:

AUC: □

Cmax: □

GS-3310072:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: ↑ 42%

ატაზანავირი:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: ↑ 63 %

რიტონავირი:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: ↑45% ემტირისიტაბინი: AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

ტენოფოვირი:

AUC: □

Cmax: ↑ 47 %

Cmin: ↑ 47%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ტენოფოვირის მომატებულმა პლაზმურმა კონცენტრაციამ, რაც გამოწვეულია ლედიპასვირ/სოფოსბუვირთან და ატაზანავირ/რიტონავირთან ერთად ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ერთდროული გამოყენებით, შეიძლება გამოიწვიოს გვერდითი რეაქციების გაზრდა, მათ შორის თირკმლის უკმარისობა. ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის უსაფრთხოება ლედიპასვირ/სოფოსბუვირთან და ფარმაკოკინეტიკური გამაძლიერებლებთან (მაგ. რიტონავირი ან კობიცისტატი) კომბინაციაში დადგენილი არ არის. მისი გამოყენება შესაძლებელია თირკმელების ხშირი მონიტორინგის ქვეშ, თუ სხვა ალტერნატივა არ მოიპოვება (იხ. ნაწილი 4.4).

ლედიპასვირი/ სოფოსბუვირი

 

(90მგ/400მგ q.d.) + ეფავირენცი/ ემრიციტაბინი/ ტენოფოვირი დიზოპროქსილი ფუმარატი (600მგ/200მგ/ 300 მგ q.d.)

 

ლედიპასვირი:

AUC: ↓ 34%

Cmax: ↓34%

Cmin:↓ 34% სოფოსბუვირი:

AUC: □

Cmax: □

GS-3310072:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

ეფავირენცი:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

ემრიციტაბინი:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

ტენოფოვირი:

AUC: ↑ 98%

Cmax: ↑ 79%

Cmin: ↑ 163%

დოზის კორექცია არ არის რეკომენდებული. ტენოფოვირის გაზრდილმა ექსპოზიციამ შეიძლება გააძლიეროს ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციები, მათ შორის თირკმლის უკმარისობა. საჭიროა თირკმელების ფუნქციის მჭიდრო მონიტორინგი (იხ. პუნქტი 4.4).

ლედიპასვირი/ სოფოსბუვირი (90მგ/400მგ q.d.) + ემრიციტაბინი / რილპივირინი/ ტენოფოვირი დიზოპროქსილი ფუმარატი (200მგ/25მგ/ 300 მგ q.d.)

ლედიპასვირი:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

სოფოსბუვირი:

AUC: □

Cmax: □

GS-3310072:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

ემრიციტაბინი:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

რილპივირინი:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

ტენოფოვირი:

AUC: ↑ 40%

Cmax: □

Cmin: ↑ 91%

დოზის კორექცია არ არის რეკომენდებული. ტენოფოვირის გაზრდილმა ექსპოზიციამ შეიძლება გააძლიეროს ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციები, მათ შორის თირკმლის უკმარისობა. საჭიროა თირკმელების ფუნქციის მჭიდრო მონიტორინგი (იხ. პუნქტი 4.4).

ლედიპასვირი/ სოფოსბუვირი

 

(90მგ/400მგ q.d.) +

 

დოლუტეგრავირი (50 მგ q.d.) +

 

ემრიციტაბინი / ტენოფოვირი

 

დიზოპროქსილი ფუმარატი

 

(200მგ/300მგ q.d.)

სოფოსბუვირი:

AUC: □

Cmax: □

GS-3310072

AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

ლედიპასვირი:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

დოლუტეგრავირი:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

ემპირიციტაბინი:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

ტენოფოვირი:

AUC: ↑ 65%

Cmax: ↑61%

Cmin: ↑ 115%

 

 

 

დოზის კორექცია არ არის რეკომენდებული. ტენოფოვირის გაზრდილმა ექსპოზიციამ შეიძლება გააძლიეროს ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციები, მათ შორის თირკმლის უკმარისობა. საჭიროა თირკმელების ფუნქციის მჭიდრო მონიტორინგი (იხ. პუნქტი 4.4).

სოფოსბუვირი/ ველპატასვირი

q.d.) +

 

ატაზანავირი/ რიტონავირი

 

(300 მგ q.d./

100 მგ q.d.) +

 

ემრიციტაბინი / ტენოფოვირი

 

დიზოპროქსილის

ფუმარატი

 

(200მგ/

300მგ q.d.)

სოფოსბუვირი:

AUC: □

Cmax: □

 

GS-3310072:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: ↑ 42%

 

ველპატასვირი:

AUC: ↑ 142%

Cmax: ↑ 55%

Cmin: ↑ 301%

 

ატაზანავირი:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: ↑ 39%

 

რიტონავირი:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: ↑ 29%

 

ემპირიციტაბინი:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

 

ტენოფოვირი:

AUC: □

Cmax: ↑ 55%

Cmin: ↑ 39%

 

 

 

ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატის სოფოსბუვირ/ველპატასვირთან და ატაზანავირ/რიტონავირთან ერთად ერთდროული მიღების შედეგად გამოწვეულმა ტენოფოვირის მომატებულმა პლაზმურმა კონცენტრაციამ შეიძლება გამოიწვიოს გვერდითი რეაქციების გაზრდა, მათ შორის თირკმლის უკმარისობა. ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის უსაფრთხოება სოფოსბუვირ/ველპატასვირთან და ფარმაკოკინეტიკური გამაძლიერებლებთან (მაგ. რიტონავირი ან კობიცისტატი) კომბინაციაში დადგენილი არ არის.

მისი გამოყენება შესაძლებელია თირკმელების ხშირი მონიტორინგის გაფრთხილებით, თუ სხვა ალტერნატივა შეუძლებელია (იხ. ნაწილი 4.4).

 

სოფოსბუვირი/ ველპატასვირი

(400მგ/

100 მგ q.d.) +

 

დარუნავირი/ რიტონავირი

(800 მგ q.d./

100 მგ q.d.) +

 

ემრიციტაბინი / ტენოფოვირი

 

დიზოპროქსილი ფუმარატი q.d.)

 

 

 

 

სოფოსბუვირი:

AUC: ↓28%

Cmax: ↓ 38%

 

GS-3310072:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

 

ველპატასვირი: AUC: □

Cmax: ↓ 24%

Cmin: □

 

დარუნავირი:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

 

რიტონავირი:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

ემპირიციტაბინი: AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

 

ტენოფოვირი:

AUC: ↑ 39%

Cmax: ↑55%

Cmin: ↑ 52%

 

სოფოსბუვირ/ველპატასვირთან და დარუნავირ/რიტონავირთან ერთად ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ერთდროული მიღების შედეგად გამოწვეულმა ტენოფოვირის მომატებულმა პლაზმურმა კონცენტრაციამ შეიძლება გამოიწვიოს გვერდითი რეაქციების გაზრდა, მათ შორის თირკმლის უკმარისობა. ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის უსაფრთხოება სოფოსბუვირ/ველპატასვირთან და ფარმაკოკინეტიკური გამაძლიერებლებთან (მაგ. რიტონავირი ან კობიცისტატი) კომბინაციაში დადგენილი არ არის. მისი გამოყენება შესაძლებელია თირკმელების ხშირი მონიტორინგის ქვეშ თუ სხვა ალტერნატივა არ არსებობს (იხ. ნაწილი 4.4).

სოფოსბუვირი/ ველპატასვირი

 

(400მგ/

100მგ q.d.) +

 

ლოპინავირი/ რიტონავირი

(800მგ/

200მგ q.d.) +

 

ემრიციტაბინი / ტენოფოვირი

 

დიზოპროქსილი ფუმარატი (200მგ/

300მგ q.d.)

 

 

 

 

სოფოსბუვირი:

AUC: ↓ 29%

Cmax: ↓ 41%

 

GS-3310072:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

 

 

 

ველპატასვირი: AUC: □

Cmax: ↓ 30%

Cmin: ↑ 63%

 

ლოპინავირი:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

 

რიტონავირი:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

 

ემრიციტაბინი:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

 

ტენოფოვირი:

AUC: □

Cmax: ↑ 42%

Cmin: □

 

 

 

 

 

 

 

სოფოსბუვირ/ველპატასვირთან და ლოპინავირ/რიტონავირთან ერთად ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ერთდროული გამოყენების შედეგად გამოწვეულმა ტენოფოვირის მომატებულმა პლაზმურმა კონცენტრაციამ შეიძლება გამოიწვიოს გვერდითი რეაქციების გაძლიერება, მათ შორის თირკმლის უკმარისობა. ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი სოფოსბუვირთან/ველპატასვირთან და ფარმაკოკინეტიკური გამაძლიერებლებთან ერთად (მაგ. რიტონავირი ან კობიცისტატი) გამოყენების უსაფრთხოება დადგენილი არ არის. მისი გამოყენება შესაძლებელია თირკმელების ხშირი მონიტორინგის ქვეშ, თუ სხვა ალტერნატივა არ არსებობს (იხ. ნაწილი 4.4).

სოფოსბუვირი/ ველპატასვირი (400მგ/

100მგ q.d.) +

 

რალტეგრავირი (400მგ დღეში) +

 

ემრიციტაბინი / ტენოფოვირი

 

დიზოპროქსილი ფუმარატი (200მგ/

300მგ q.d.)

სოფოსბუვირი:

AUC: □

Cmax: □

 

GS-3310072:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

 

ველპატასვირი: AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

 

რალტეგრავირი: AUC: □

Cmax: □

Cmin: ↓ 21%

 

ემპირიციტაბინი: AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

 

ტენოფოვირი:

AUC: ↑ 40%

Cmax: ↑ 46%

Cmin:↑ 70%

 

 

 

 

 

 

დოზის კორექცია არ არის რეკომენდებული. ტენოფოვირის გაზრდილმა ზემოქმედებამ შეიძლება გააძლიეროს ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციები, მათ შორის თირკმლის უკმარისობა. საჭიროა თირკმელების ფუნქციის მჭიდრო მონიტორინგი (იხ. პუნქტი 4.4).

 

 

 

სოფოსბუვირი/ ველპატასვირი

 

(400მგ/100მგ q.d.)

+ ემრიციტაბინი

/ ტენოფოვირი

 

დიზოპროქსილი ფუმარატი (600მგ/200მგ

/ 300 მგ q.d.)

სოფოსბუვირი: AUC: □

Cmax: ↑38%

 

GS-3310072:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

 

ველპატასვირი: AUC: ↓ 53%

Cmax: ↓ 47%

Cmin: ↓ 57%

 

ეფავირენცი:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

 

ემრიციტაბინი: AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

 

ტენოფოვირი:

AUC: ↑ 81%

Cmax: ↑ 77%

Cmin: ↑ 121%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

სოფოსბუვირის/ველპატასვირის და ეფავირენცის ერთდროულმა გამოყენებამ შეამცირა ველპატასვირის პლაზმური კონცენტრაცია.

 

სოფოსბუვირი/ველპატასვირინი ეფავირენცთან ერთდროული გამოყენება.არ არის რეკომენდებული.

სოფოსბუვირი/ ველპატასვირი (400მგ/100მგ q.d.) +

 

ემრიციტაბინი / რილპივირინი/

 

ტენოფოვირი

დიზოპროქსილი ფუმარატი

 

(200მგ/25მგ

/ 300 მგ q.d.)

სოფოსბუვირი:

AUC: □

Cmax: □

 

GS-3310072:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

ველპატასვირი: AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

 

ემრიციტაბინი:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

 

რილპივირინი:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

 

ტენოფოვირი:

AUC: ↑ 40%

Cmax: ↑ 44%

Cmin: ↑ 84%

 

 

 

 

 

 

დოზის კორექცია არ არის რეკომენდებული. ტენოფოვირის ექსპოზიციის ზრდამ შეიძლება გააძლიეროს ტენოფოვირთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები, მათ შორის თირკმლის უკმარისობა. საჭიროა თირკმელების ფუნქციის მჭიდრო მონიტორინგი (იხ. პუნქტი 4.4).

 

 

 

სოფოსბუვირი/ ველპატასვირი/

ვოქსილაპრევირი

 

(400მგ/100მგ/ 100 მგ + 100 მგ q.d.)3 +

 

დარუნავირი (800 მგ q.d.) +

 

რიტონავირი (100 მგ q.d.) +

 

ემტრიციტაბინი / ტენოფოვირი

 

დიზოპროქსილი ფუმარატი (200 მგ/ 300 მგ q.d.)

 

 

 

სოფოსბუვირი:

AUC: □

Cmax: ↓ 30%

Cmin: □

 

UY GS-3310072:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: UY

 

ველპატასვირი: AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

ვოქსილაპრევირი: AUC: ↑ 143% Cmax:↑ 72%

Cmin: ↑ 300%

 

დარუნავირი:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: ↓ 34%

 

რიტონავირი:

AUC: ↑ 45%

Cmax: ↑ 60%

Cmin: □

 

ემტრიციტაბინი: AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

 

ტენოფოვირი:

AUC: ↑ 39%

Cmax: ↑ 48%

Cmin: ↑ 47%

 

 

 

 

სოფოსბუვირ/ველპატასვირ/ვოქსილაპრევირთან და დარუნავირ/რიტონავირთან ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ერთდროული გამოყენების შედეგად გამოწვეულმა ტენოფოვირის მომატებულმა პლაზმურმა კონცენტრაციამ შეიძლება გამოიწვიოს გვერდითი რეაქციების გაძლიერება, მათ შორის თირკმლის უკმარისობა.

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის უსაფრთხოება სოფოსბუვირთან/ველპატასვირთან/ვოქსილაპრევირთან და ფარმაკოკინეტიკური გამაძლიერებლებთან (მაგ. რიტონავირი ან კობიცისტატი) კომბინაციაში გამოყენებისას დადგენილი არ არის. მისი გამოყენება უნდა მოხდეს თირკმლის ხშირი მონიტორინგის ქვეშ (იხ. პუნქტი 4.4).

სოფოსბუვირი (400 მგ q.d.) +

 

ეფავირენცი/ ემრიციტაბინი /

 

ტენოფოვირი დიზოპროქსილი ფუმარატი (600მგ/200მგ/

300 მგ q.d.)

სოფოსბუვირი:

AUC: □

Cmax: ↓ 19%

 

GS-3310072:

AUC: □

Cmax: ↓ 23%

 

ეფავირენცი:

AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

 

ემპირიციტაბინი: AUC: □

Cmax: □

Cmin: □

 

ტენოფოვირი:

AUC:

Cmax: ↑ 25%

Cmin:

 

 

 

 

 

 

დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

1 ლედიპასვირის/სოფოსბუვირის ერთდროული დოზირების შედეგად მიღებული მონაცემები. ეტაპობრივმა მიღებამ (12 საათის ინტერვალით) გამოიღო მსგავსი შედეგები.

2 სოფოსბუვირის უპირატესი მოცირკულირე მეტაბოლიტი.

3 კვლევა 100 მგ დამატებითი ვოქსილაპრევირით, რათა მივაღწიოთ ვოქსილაპრევირის მოსალოდნელ ექსპოზიციას HCV-ით ინფიცირებულ პაციენტებში.

UY: განაცხადი არ არის.

 

კვლევები სხვა სამკურნალო საშუალებებთან ერთად

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ერთროული გამოყენებისას ემტრიციტაბინთან, ლამივუდინთან, ინდინავირთან, ეფავირენცითან, ნელფინავირთან, საკვინავირთან (რიტონავირით გაძლიერებული), მეტადონთან, რიბავირინთან, რიფამპიცინითან, ტაკროლიმუსთან ან ჰორმონალურ კონტრაცეპტივებთან, ნორგესტიმატთან/ეთინილ ესტრადიოლთან ერთად მიღებისას, კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება არ დაფიქსირებულა.

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი უნდა იქნას მიღებული საკვებთან ერთად, რადგან საკვები ზრდის ტენოფოვირის ბიოშეღწევადობას (იხ. ნაწილი 5.2).

 

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

არ არსებობს ინფორმაცია წამლის ურთიერთქმედების შესახებ სპეციალურ პოპულაციებში.

 

პედიატრიული მოსახლეობა

არ არსებობს ინფორმაცია წამლის ურთიერთქმედების შესახებ სპეციალურ პოპულაციებში.

 

4.6. ორსულობა და ლაქტაცია

ზოგადი რეკომენდაციები ორსულობისას

კატეგორია: B

 

რეპროდუქციული პოტენციალის ქალები/კონტრაცეფცია

არ არსებობს ინფორმაცია ჰორმონალურ პრეპარატებთან ურთიერთქმედების შესახებ. დაორსულების თავიდან ასაცილებლად უნდა იქნას გამოყენებული კონტრაცეფციის ეფექტური მეთოდი.

 

ორსულობის პერიოდი

ორსულ ქალებში ტენოფოვირის დიზოპროქსილის გამოყენების კლინიკური მონაცემები არ არსებობს. ცხოველებზე ჩატარებული კვლევები (იხ. განყოფილება 5.3) არ აჩვენებს პირდაპირ ან ირიბ მავნე ზემოქმედებას ორსულობაზე/ემბრიონზე/ნაყოფის განვითარებაზე/მშობიარობაზე ან მშობიარობის შემდგომ განვითარებაზე.

ორსულ ქალებში მრავალრიცხოვანმა მონაცემებმა (1000-ზე მეტი ორსულობის შედეგი) არ გამოავლინა რაიმე დეფექტი ან ნაყოფის/ნეონატალური ტოქსიკურობა, რომელიც დაკავშირებულია ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატთან. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა არ აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა (იხ. ნაწილი 5.3). ორსულობის დროს ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის გამოყენება შეიძლება განიხილებოდეს განსაკუთრებული აუცილებლობის შემთხვევაში. არსებობს ცნობები, რომ ორსულობის მესამე ტრიმესტრში, დედებში ტენოფოვირის დიზოპროქსილის შეყვანა B ჰეპატიტის იმუნოგლობულინის და B ჰეპატიტის ვაქცინის გარდა, ამცირებს დედიდან შვილზე HIV-ის გადაცემის რისკს. სამ კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში, რომლებშიც სულ 327 ორსული, ქრონიკული HIV ინფექციით დაავადებული იღებდა ტენოფოვირ დიზოპროქსილს (245 მგ) დღეში ერთხელ გესტაციის 28-დან 32 კვირამდე და მშობიარობიდან 1-2 თვემდე; ქალებს და მათ ჩვილებს თვალყურს ადევნებდნენ დაბადებიდან 12 თვის განმავლობაში. ამ მონაცემებით დადგენა შეუძლებელი იყო.

 

ლაქტაციის პერიოდი

ტენოფოვირი გამოიყოფა დედის რძეში ძალიან მცირე რაოდენობით და დედის რძიდან ჩვილებზე ზემოქმედება უმნიშვნელოდ ითვლება. მიუხედავად იმისა, რომ გრძელვადიანი მონაცემები შეზღუდულია, არასასურველი რეაქციები არ დაფიქსირებულა ძუძუთი კვებაისას და შესაძლებელია HBV ინფიცირებულმა დედებმა, რომლებიც იღებენ ტენოფოვირ დიზოპროქსილს, ძუძუთი კვებონ ჩვილები. თუმცა როგორც წესი, აივ ინფიცირებულმა დედებმა არ უნდა აჭამონ ჩვილებს ძუძუთი, რათა თავიდან აიცილონ HIV-ინფექციის გადაცემა ბავშვზე.

 

რეპროდუქციული უნარი/ნაყოფიერება

შეზღუდულია კლინიკური მონაცემები ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის გავლენის შესახებ ნაყოფიერებაზე/ნაყოფიერებაზე. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა არ აჩვენა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის მავნე ზემოქმედება ნაყოფიერებაზე.

 

4.7. ზემოქმედება ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

არ ჩატარებულა კვლევები ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე ზემოქმედების შესახებ. თუმცა, პაციენტებს უნდა აცნობონ, რომ შესაძლოა აღინიშნოს თავბრუსხვევა ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატით მკურნალობის დროს.

 

4.8. არასასურველი ეფექტები

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

აივ-1 და B ჰეპატიტი

პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატს, აღინიშნა თირკმლის დისფუნქციის, თირკმლის უკმარისობის და პროქსიმალური თირკმლის ტუბულოპათიის იშვიათი შემთხვევები, რაც ზოგჯერ იწვევს ძვლის ანომალიებს (იშვიათად ხელს უწყობს მოტეხილობებს). რეკომენდებულია თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგი პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ვირეადს (იხ. პუნქტი 4.4).

 

აივ-1

პაციენტთა დაახლოებით მესამედს შეიძლება ჰქონდეს არასასურველი რეაქციები ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით მკურნალობის შემდეგ სხვა ანტირეტროვირუსულ საშუალებებთან ერთად. ეს რეაქციები ჩვეულებრივ მსუბუქი და ზომიერი სიმძიმის კუჭ-ნაწლავის მოვლენებია. პაციენტების დაახლოებით 1%-მა, რომლებიც მკურნალობდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით, შეწყვიტეს მკურნალობა კუჭ-ნაწლავის მოვლენების გამო.

 

ჰეპატიტი B

პაციენტთა დაახლოებით მეოთხედში მოსალოდნელია ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატით მკურნალობის შემდეგ გვერდითი რეაქციების გამოვლენა, რომელთა უმეტესობა მსუბუქი ხარისხისაა. კლინიკურ კვლევებში HBV-ით ინფიცირებულ პაციენტებში, ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატზე ყველაზე ხშირი გვერდითი რეაქცია იყო გულისრევა (5.4%). ჰეპატიტის მწვავე გაუარესება დაფიქსირდა ნამკურნალევ პაციენტებში და პაციენტებში, რომლებმაც შეწყვიტეს B ჰეპატიტის თერაპია (იხ. ნაწილი 4.4).

 

გვერდითი რეაქციების ტაბელარული შეჯამება

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის გვერდითი რეაქციების შეფასება კლინიკური კვლევების და პოსტმარკეტინგული გამოცდილებიდან მიღებული მონაცემების საფუძველზე.

 

აივ-1 კლინიკური კვლევები

აივ-1-ის კლინიკური კვლევის მონაცემების გვერდითი რეაქციების შეფასება ორ კვლევაში, რომლებშიც მონაწილეობდა 653 მკურნალობის გამოცდილების მქონე პაციენტი, რომლებიც ასევე მკურნალობდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით (n = 443) ან პლაცებოთი (n = 210) სხვა ანტირეტროვირუსულ სამკურნალო საშუალებებთან ერთად 24 კვირის განმავლობაში, შედარებული იქნა ორმაგად ბრმა შედარებითი კონტროლირებადი კველებთან, რომელშიც მონაწილეობდა 600 არანამკურნალევი პაციენტი, და რომლებიც მკურნალობდნენ 144 კვირის განმავლობაში ტენოფოვირ დიზოპროქსილით 245 მგ (ფუმარატით) (n = 299) ან სტავუდინი (n = 301) კომბინაცია ლამივუდინთან და ეფავირენცთან.

 

B ჰეპატიტის კლინიკური კვლევები

გვერდითი რეაქციების შეფასება განხორციელდა HBV კლინიკური კვლევების მონაცემებზე დაყრდნობით, რომლებშიც მონაწილეობდნენ 641 ზრდასრული პაციენტი, ძირითადად B ქრონიკული ჰეპატიტით და ღვიძლის კომპენსირებული დაავადებით, რომლებიც მკურნალობდნენ ორი ორმაგად ბრმა, შედარებითი, კონტროლირებადი კვლევის ფარგლებში 48 კვირის მანძლზე და იღებდნენ ტენოფოვირ დიზოპროქსილის 245 მგ -ს დღეში (ფუმარატით) (n = 426) ან ადეფოვირ დიპივოქსილის 10 მგ დღეში (n = 215). გვერდითი რეაქციები, რომლებიც დაფიქსირდა უწყვეტი მკურნალობით 384 კვირის განმავლობაში, შეესაბამება ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის უსაფრთხოების პროფილს. მკურნალობის დაწყებიდან პირველი 4 კვირის შემდეგ, დაახლოებით -4,9 მლ/წთ (Cockcroft Gault დაანგარიშების მიხედვით) ან -3,9 მლ/წთ/1,73 მ2 შემცირების შემდეგ (Modification of Diet in Kidney Disease [MDRD]) პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ტენოფოვირდისოპროქსილის ფუმარატით, აღინიშნა თირკმლის ფუნქციის დაქვეითება. დაქვეთების მაჩვენებელი საწყის მაჩვენებემთან შედარებით შეადგენდა (Cockcroft Gault-ის დაანგარიშების მიხედვით) -0,74 მლ/წთ/1,73 მ2 წელიწადში (MDRD დაანგარიშების მიხედვით).

 

პაციენტები ღვიძლის დეკომპენსირებული დაავადებით

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის უსაფრთხოების პროფილი ღვიძლის დეკომპენსირებული დაავადების მქონე პაციენტებში, ორმაგად ბრმა, აქტიური კონტროლირებად კვლევაში, რომელშიც ზრდასრული პაციენტები მკურნალობდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით (n = 45) ან ემტრიციტაბინით პლუს ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით (n = 45) ან ენტეკავირით (n = 22) შეფასებული იქნა 48 კვირის განმავლობაში (GS-US-174-0108).

ტენოფოვირის დიზოპროქსილით მკურნალობის ჯგუფში, პაციენტების 7%-მა შეწყვიტა მკურნალობა გვერდითი მოვლენის გამო; პაციენტების 9%-ს აღენიშნებოდა შრატის კრეატინინის დადასტურებული ზრდა ³0,5 მგ/დლ ან შრატის ფოსფატის დადასტურებული შემცირება

168 კვირაზე, ამ პაციენტების პოპულაციაში ღვიძლის დეკომპენსირებული დაავადებით სიკვდილიანობა იყო 13% (6/45) ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ჯგუფში, 11% (5/45) ემტრიციტაბინის პლუს ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ჯგუფში და 14% (3/22) ენტეკავირის ჯგუფში. ჰეპატოცელულური კარცინომის მაჩვენებელი იყო 18% (8/45) ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ჯგუფში, 7% (3/45) ემტრიციტაბინის პლუს ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ჯგუფში და 9% (2/22) ენტეკავირის ჯგუფში. სუბიექტებს მაღალი საბაზისო Child-Pugh-Turcotte (CPT) ქულით ჰქონდათ სერიოზული გვერდითი მოვლენების განვითარების უფრო მაღალი რისკი (იხილეთ ნაწილი 4.4).

 

პაციენტები ლამივუდინის მიმართ რეზისტენტული ქრონიკული B ჰეპატიტით

რანდომიზირებულ, ორმაგად ბრმა კვლევაში (GS-US-174-0121), რომელშიც ლამივუდინის მიმართ რეზისტენტული 280 პაციენტი მკურნალობდა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით (n = 141) ან ემტრიციტაბინით/ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით (n = 1309 კვირა), ახალი გვერდითი რეაქციები არ დაფიქსირებულა.

გვერდითი რეაქციები საეჭვო (მინიმუმ შესაძლებელია) ურთიერთკავშირით მკურნალობასთან ჩამოთვლილია შემდეგში სისტემ-ორგანული კლასის და სიხშირის მიხედვით. არასასურველი ეფექტები თითოეულ სიხშირის ჯგუფში წარმოდგენილია გამოვლენის სირთულის კლების მიხედვით. ძალიან ხშირი (³ 1/10), ხშირი (³ 1/100-დან <1/10-მდე), არახშირი (³ 1/1000-დან <1/100-მდე), იშვიათი (³ 1/10,000-დან <1/1000-მდე) ან ძალიან იშვიათი (<1/10,000), უცნობია სიხშირე (შეუძლებელია შეფასება არსებული მონაცემებით).

ცხრილი 2: ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის გამოყენებასთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციების ტაბელარული შეჯამება კლინიკურ კვლევებზე და პოსტმარკეტინგულ გამოცდილებაზე დაყრდნობით.

 

სიხშირე

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი

მეტაბოლიზმის და კვების დაავადებები

ძალიან ხშირი

ჰიპოფოსფატემია 1

არახშირი

ჰიპოკალიემია 1

იშვიათი

ლაქტო-აციდოზი

ნერვული სისტემის დაავადებები

ძალიან ხშირი

თავბრუსხვევა

ხშირი

თავის ტკივილი

კუჭ-ნაწლავის დარღვევები

ძალიან ხშირი

დიარეა, ღებინება, გულისრევა

ხშირი

მუცლის ტკივილი, შებერილობა, მეტეორიზმი

არახშირი

პანკრეატიტი

ჰეპატობილიარული დაავადებები

ხშირი

ტრანსამინაზების ზრდა

იშვიათი

ღვიძლის სტეატოზი, ჰეპატიტი

კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დაავადებები

ძალიან ხშირი

გამონაყარი

იშვიათი

ანგიონევროზული შეშუპება

ძვალ-კუნთოვანი, შემაერთებელი ქსოვილისა და ძვლის დაავადებები

არახშირი

რაბდომიოლიზი 1, კუნთების სისუსტე 1

იშვიათი

ოსტეომალაცია (გამოვლენილია ძვლის ტკივილის სახით და იშვიათად იწვევს მოტეხილობებს) 1, 2, მიოპათია1

თირკმელებისა და საშარდე გზების დაავადებები

არახშირი

გაზრდილი კრეატინინი, პროქსიმალური თირკმლის ტუბულოპათია Fanconi -სინდრომის ჩათვლით)

იშვიათი

თირკმლის მწვავე უკმარისობა, თირკმლის უკმარისობა, მწვავე მილაკოვანი ნეკროზი, ნეფრიტი (მწვავე ინტერსტიციული ნეფრიტის ჩათვლით) 2, ნეფროგენული შაქრიანი დიაბეტი

ზოგადი დარღვევები და გართულებები შეყვანის ადგილას

ძალიან ხშირი

ასთენია

ხშირი

დაღლილობა

1 ეს გვერდითი რეაქცია შეიძლება მოხდეს პროქსიმალური თირკმლის ტუბულოპათიის შედეგად. ამ მდგომარეობის არარსებობის შემთხვევაში, ის არ ითვლება მიზეზობრივად კავშირად ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატის გამოყენებასთად.

2 ეს გვერდითი რეაქცია გამოვლინდა პოსტმარკეტინგული მეთვალყურეობის შედეგად, მაგრამ არ დაფიქსირებულა რანდომიზებულ კონტროლირებად კლინიკურ კვლევებში ან ტენოფოვირის დიზოპროქსილის გაფართოებული წვდომის პროგრამაში. სიხშირის კატეგორია შეფასებული იყო სტატისტიკური გაანგარიშებიდან, რომელიც ეფუძნება ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატზე ზემოქმედების მთლიან რაოდენობას რანდომიზებულ კონტროლირებად კვლევებში და გაფართოებული წვდომის პროგრამაში (n=7319).

 

ზოგიერთი გვერდითი რეაქციების აღწერა

აივ-1 და B ჰეპატიტი

თირკმლის უკმარისობა

რეკომენდებულია თირკმელების ფუნქციის მონიტორინგი, რადგან ვირეადმა შეიძლება გამოიწვიოს თირკმლის დაზიანება (იხ. პუნქტები 4.4 და 4.8. უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება). თირკმელების პროქსიმალური ტუბულოპათია, როგორც წესი, ალაგდა ან გაქრა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის მიღების შეწყვეტის შემდეგ. თუმცა, ზოგიერთ პაციენტში კრეატინინის კლირენსის დაქვეითება სრულად არ გაქრა ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატის მიღების შეწყვეტის მიუხედავად. თირკმელების ფუნქციის დარღვევის რისკის მქონე პაციენტებში, (როგორიცაა პაციენტები თირკმელების საწყისი რისკ-ფაქტორებით, შორსწასული აივ დაავადებით, ან პაციენტები, რომლებიც იღებენ თანმხლები ნეფროტოქსიურ პრეპარატებს) ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატის მიღების შეწყვეტის მიუხედავად, იზრდება თირკმლის ფუნქციის არასრულად აღდგენის რისკი (იხ. ნაწილი 4.4).

 

ლაქტო-აციდოზი

ლაქტური აციდოზის შემთხვევები დაფიქსირდა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ცალკე ან სხვა ანტირეტროვირუსულ საშუალებებთან ერთად გამოყენებისას. არსებობს სერიოზული ლაქტური აციდოზის, მათ შორის ფატალური შედეგების რისკი, ტენოფოვირ დიზოპროქსილით მკურნალობის დროს მიდრეკილი ფაქტორების მქონე პაციენტებში, როგორიცაა ღვიძლის დეკომპენსირებული დაავადების მქონე პირები, ან პაციენტებში, რომლებიც იღებენ თანმხლებ მედიკამენტებს, რომლებიც იწვევენ ლაქტური აციდოზს.

 

აივ-1

მეტაბოლური პარამეტრები

სხეულის წონა, ისევე როგორც სისხლის ლიპიდები და სისხლში გლუკოზის დონე, შეიძლება გაიზარდოს ანტირეტროვირუსული თერაპიის დროს (იხ. ნაწილი 4.4).

 

იმუნური რეაქტივაციის სინდრომი

კომბინირებული ანტირეტროვირუსული თერაპიის (CART) დაწყების დროს აივ- ინფიცირებულ პაციენტებს, რომლებთაც ახასიათებთ მძიმე იმუნოდეფიციტი, შეიძლება განუვითარდეთ ანთებითი რეაქცია უსიმპტომო ან შენარჩუნებულ ოპორტუნისტულ ინფექციებზე. გარდა ამისა, აღწერილია აუტოიმუნური დარღვევები (როგორიცაა Morbus Basedow და აუტოიმუნური ჰეპატიტი); თუმცა, დაწყების მოხსენებული დრო უფრო ცვალებადია და ეს მოვლენები შეიძლება განვითარდეს მკურნალობის დაწყებიდან თვეების განმავლობაში (იხ. ნაწილი 4.4).

 

ოსტეონეკროზი

აღწერილია ოსტეონეკროზის შემთხვევები, განსაკუთრებით პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ზოგადად ცნობილი რისკ-ფაქტორები, პროგრესირებული HIV-დაავადების ან კომბინირებული ანტირეტროვირუსული თერაპიის (CART) ხანგრძლივი ზემოქმედების მქონე პაციენტებში. ამის სიხშირე უცნობია (იხ. ნაწილი 4.4).

 

ჰეპატიტი B

ჰეპატიტის გამწვავება მკურნალობის დროს

კვლევებში ნუკლეოზიდის უცვლელი პაციენტების 2.6%-ს, რომლებსაც მკურნალობდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით, აღენიშნებოდათ ALT მატება >10-ჯერ ULN-ზე (ნორმის ზედა ზღვარი) და >2-ჯერ საწყის მაჩვენებელზე მკურნალობის დროს. ALT მომატების დაწყებამდე მედიანური დრო იყო 8 კვირა; ეს ქრება უწყვეტი მკურნალობით და უმეტეს შემთხვევაში, იგი ასოცირებული იყო ვირუსული დატვირთვის ³2 log10 ასლი/მლ შემცირებასთან, რომელიც ჩანს ადრე ან პარალელურად ALT მომატებასთან. მკურნალობის დროს რეკომენდებულია ღვიძლის ფუნქციის პერიოდული მონიტორინგი (იხ. პუნქტი 4.4).

 

ჰეპატიტის გამწვავება თერაპიის შეწყვეტის შემდეგ

HBV-ით ინფიცირებულ პაციენტებში არსებობდა კლინიკური და ლაბორატორიული მტკიცებულება ჰეპატიტის გამწვავების შესახებ HBV მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ (იხ. ნაწილი 4.4).

 

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

პედიატრიული მოსახლეობა

HIV-1

გვერდითი რეაქციების შეფასებისას ჩატარდა ორი რანდომიზებული კვლევა (2-დან

პედიატრიულ პაციენტებში აღინიშნა ძვლის მინერალური სიმკვრივის (BMD) დაქვეითება. აივ-1 ინფიცირებულ მოზარდებში, BMD-ის Z- ქულები მოხალისეებში, რომლებიც იღებდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატს, უფრო დაბალი იყო, ვიდრე მოხალისეებში, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს. აივ-1 ინფიცირებულ ბავშვებში, BMD Z ქულები დაფიქსირდა სუბიექტებში, რომლებიც გადავიდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატზე, უფრო დაბალი იყო, ვიდრე სუბიექტებში, რომლებიც რჩებოდნენ სტავუდინის ან ზიდოვუდინის შემცველ რეჟიმზე (იხ. განყოფილებები 4.4 და 5.1).

კვლევაში GS-US-104-0352 (ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის საშუალო ექსპოზიცია 331 კვირა), 8 პაციენტი (9%) 89 პედიატრიული პაციენტიდან, რომლებიც იღებდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატს, მოხსნილი იყო კვლევადან საკვლევი წამლისგან თირკმლის გვერდითი მოვლენების გამო. ლაბორატორიული დასკვნები 5 სუბიექტში (5.6%) შეესაბამებოდა პროქსიმალური თირკმლის ტუბულოპათიას, რომელთაგან 4-მა შეწყვიტა ტენოფოვირით დიზოპროქსილით მკურნალობა. 7 პაციენტის გლომერულური ფილტრაციის (GFR) სავარაუდო სიხშირე იყო 70-დან 90 მლ/წთ/1,73 მ2-მდე. სამ მათგანს განუვითარდა კლინიკურად მნიშვნელოვანი შემცირება მათი სავარაუდო GFR და GFR გაუმჯობესდა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის შეწყვეტის შემდეგ.

 

ქრონიკული B ჰეპატიტი

გვერდითი რეაქციების შესაფასებლად ჩატარდა რანდომიზებული კვლევა (GS) 106 მოზარდი პაციენტის მონაწილეობით (12-დან

BMD -ის დაქვეითება დაფიქსირდა HBV-ით ინფიცირებულ მოზარდებში (2-დან

ხანდაზმულები: ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი არ არის შესწავლილი 65 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში. ხანდაზმულ პაციენტებს უფრო მეტად აღენიშნებათ მიდრეკილება თირკმლის ფუნქციის დაქვეითების მიმართ, ამიტომ სიფრთხილეა საჭირო ხანდაზმული პაციენტების ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით მკურნალობისას (იხ. ნაწილი 4.4).

თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტები: თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგი რეკომენდებულია თირკმლის უკმარისობის მქონე ზრდასრულ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ ვირეადით, რადგან ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატმა შეიძლება გამოიწვიოს თირკმლის ტოქსიკურობა (იხ. განყოფილებები 4.4 და 4.2). ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის გამოყენება არ არის რეკომენდებული თირკმლის უკმარისობის მქონე პედიატრიულ პაციენტებში (იხ. განყოფილებები 4.2 და 4.4).

4.9. დოზის გადაჭარბება და მკურნალობა

შედეგები

დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში პაციენტს უნდა ჩაუტარდეს მონიტორინგი ტოქსიკურობის ნიშნებზე (იხ. პუნქტები 4.8 და 5.3) და საჭიროების შემთხვევაში დაინიშნოს სტანდარტული დამხმარე თერაპია.

 

შესაბამისი ზომები

ტენოფოვირი შეიძლება გამოდევნილი იქნეს ჰემოდიალიზით; ტენოფოვირის მედიანური ჰემოდიალიზის კლირენსი შეადგენს 134 მლ/წთ. უცნობია შესაძლებელია თუ არა ტენოფოვირის გამოდევნა პერიტონეალური დიალიზით.

 

ფარმაკოლოგიური თვისებები
5.1. ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ინფექციის საწინააღმდეგო საშუალებები სისტემური გამოყენებისთვის, ანტივირუსული სისტემური გამოყენებისთვის, პირდაპირი მოქმედების ანტივირუსული საშუალებები, ნუკლეოზიდური და ნუკლეოტიდური უკუ- ტრანსკრიპტაზას ინჰიბიტორები.

ათქ კოდი: J05AF07

 

მოქმედების მექანიზმი და ფარმაკოდინამიკური ეფექტი

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი არის ტენოფოვირის დიზოპროქსილის პროწამლის ფუმარატის მარილი. ტენოფოვირის დიზოპროქსილი შეიწოვება და გარდაიქმნება აქტიურ ნივთიერებად ტენოფოვირად, რომელიც არის ნუკლეოზიდის მონოფოსფატის (ნუკლეოტიდის) ანალოგი. შემდეგ ტენოფოვირი გარდაიქმნება მის აქტიურ მეტაბოლიტად, ტენოფოვირის დიფოსფატად, ძირითადად გამოხატული უჯრედული ფერმენტების მეშვეობით. ტენოფოვირის დიფოსფატის უჯრედშიდა ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს 10 საათს პერიფერიული სისხლის მონობირთვულ უჯრედებში (PBMCs) და 50 საათს პერიფერიული სისხლის მონობირთვულ უჯრედებში. ტენოფოვირის დიფოსფატი ბუნებრივი დეზოქსირიბონუკლეოტიდის სუბსტრატით ის პირდაპირ კონკურენციას უწევს შეკავშირებას და თრგუნავს აივ-1-ის საპირისპირო ტრანსკრიპტაზას და HBV პოლიმერაზებს დნმ-ში შეყვანის შემდეგ დნმ-ის ჯაჭვის შეწყვეტის გზით. ტენოფოვირის დიფოსფატი არის უჯრედული პოლიმერაზების a, b და g სუსტი ინჰიბიტორი. ტენოფოვირს 300 მკმოლ/ლ-მდე კონცენტრაციებში არ ჰქონდა გავლენა მიტოქონდრიული დნმ-ის სინთეზზე ან რძემჟავას წარმოებაზე in vitro ანალიზებში.

 

მონაცემები HIV შესახებ

HIV ინ-ვიტრო ანტივირუსული აქტივობა: HIV-1IIIB ტენოფოვირის კონცენტრაცია, რომელიც საჭიროა ველური ტიპის ლაბორატორიული შტამის 50%-იანი ინჰიბირებისთვის (IC50) არის 1-6 მკმოლ/ლ ლიმფოიდური უჯრედების ხაზებში და 1,1 მკმოლ/ლ პირველადი აივ-1 ქვეტიპის B იზოლატების წინააღმდეგ PBMC-ებში. ტენოფოვირი ასევე აქტიურია აივ-1 ქვეტიპების A, C, D, E, F, G და O და HIVBaL-ის წინააღმდეგ პირველადი მონოციტების/მაკროფაგების უჯრედებში. ტენოფოვირი ავლენს ინ ვიტრო აქტივობას აივ-2-ის წინააღმდეგ IC50 4.9 მკმოლ/ლ MT-4 უჯრედებში.

 

რეზისტენტულობა: აივ-1 შტამები შემცირებული მგრძნობელობით ტენოფოვირის მიმართ და K65R მუტაციით უკუ ტრანსკრიპტაზაში შერჩეული იქნა in vitro და ზოგიერთ პაციენტში (იხ. კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება). ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის გამოყენება თავიდან უნდა იქნას აცილებული ანტირეტროვირუსული თერაპიის მქონე პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ K65R მუტაციის შემცველი შტამები (იხ. ნაწილი 4.4). გარდა ამისა, K70E ჩანაცვლება შეირჩა ტენოფოვირით აივ-1 უკუ ტრანსკრიპტაზაში, რაც იწვევს ტენოფოვირის მიმართ დაბალი ქვე დონის მგრძნობელობას.

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის 245 მგ ანტი-აივ აქტივობა (ფუმარატის სახით) აივ-1-ის შტამების მიმართ, რომლებიც რეზისტენტული იყო ნუკლეოზიდური ინჰიბიტორების მიმართ, შეფასებული იყო კლინიკურ კვლევებში ადრე ნამკურნალებ პაციენტებში. შედეგებმა აჩვენა, რომ HIV-პაციენტებში, რომელთა აღენიშნებათ 3 ან მეტი თიმიდინის ანალოგთან ასოცირებული მუტაცია (TAM) და რომლებიც მოიცავდნენ უკუ-ტრანსკრიპტაზას მუტაციას M41L ან L210W, აღენიშნათ შემცირებული პასუხი 245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილით მკურნალობაზე (ფუმარატის სახით).

 

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ეფექტურობა მკურნალობა-გამოცდილ ან ადრე ნამკურნალევ აივ-1 ინფიცირებულ მოზრდილებში ნაჩვენები იყო 48-კვირიან და 144-კვირიან კვლევებში, შესაბამისად.

კვლევაში GS-99-907, 550 მკურნალობაში გამოცდილი ზრდასრული პაციენტი მკურნალობდა პლაცებოთი ან 245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილით (ფუმარატის სახით) 24 კვირის განმავლობაში. CD4 უჯრედების საშუალო საწყისი რაოდენობა იყო 427 უჯრედი/მმ3, პლაზმური აივ-1 რნმ-ის საშუალო საწყისი დონე იყო 3.4 log10 ასლი/მლ (პაციენტების 78%-ს ჰქონდა ვირუსული დატვირთვა 5000 ასლი/მლ-ზე ნაკლები), და საშუალო ხანგრძლივობა წინა აივ მკურნალობა იყო 5, 4 წლის განმავლობაში. აივ იზოლატების საწყისი გენოტოპურმა ანალიზმა 253 პაციენტის მონაწილეობით აჩვენა, რომ პაციენტების 94%-ს ჰქონდა აივ-1-ის რეზისტენტობის მუტაციები, რომლებიც დაკავშირებულია ნუკლეოზიდური რევერსიული ტრანსკრიპტაზას ინჰიბიტორებთან, 58%-ს ჰქონდა მუტაციები დაკავშირებული პროტეაზას ინჰიბიტორებთან და 48%-ს ჰქონდა მუტაციები დაკავშირებული არანუკლეოზიდური საპირისპირო ტრანსკრიპტაზას ინჰიბიტორებთან.

დროში შეწონილი საშუალო ცვლილება საწყისიდან (DAVG24) log10 პლაზმაში აივ-1 რნმ-ის დონეებში 24 კვირაში, -0.03 log10 ასლი/მლ და -0.61 log10 ასლი/მლ სუბიექტებისთვის, რომლებიც იღებენ პლაცებოს და 245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილს (ფუმარატი) არის (p<0.0001). სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება აღინიშნა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის 245 მგ-ის სასარგებლოდ დროში შეწონილ საშუალო ცვლილებაში საწყისიდან 24 კვირაში (DAVG24) CD4 რაოდენობისთვის (245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილი (ფუმარატი) +13 უჯრედი/მმ3 პლაცებოსთვის -11 უჯრედი/მმ3, p-მნიშვნელობა = 0,0008). ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატზე ანტივირუსული პასუხი შენარჩუნებული იყო 48 კვირის განმავლობაში (DAVG48-0.57 log10 ასლი/მლ, აივ-1 რნმ-ის მქონე პაციენტების პროპორცია 400 ან 50 ასლი/მლ-ზე ქვემოთ, 41% და 18%, შესაბამისად). რვა პაციენტს (2%), რომლებსაც მკურნალობდნენ 245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილით (ფუმარატით) განუვითარდათ K65R მუტაცია პირველი 48 კვირის განმავლობაში.

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის 245 მგ ეფექტურობა და უსაფრთხოება (ფუმარატის სახით) სტავუდინის წინააღმდეგ ლამივუდინთან და ეფავირენცთან კომბინაციაში გამოყენებისას ანტირეტროვირუსული ადრეული, აივ-1 ინფიცირებულ ზრდასრულ პაციენტებში შეფასებული იყო 144-კვირიან, ორმაგად ბრმა, GS-99-903 კვლევაში მედიკამენტებით კონტროლირებად ფაზაში. D4 უჯრედების საშუალო საწყისი რაოდენობა იყო 279 უჯრედი/მმ3, პლაზმაში აივ-1 რნმ-ის საშუალო საწყისი დონე იყო 4.91 log10 ასლი/მლ, პაციენტების 19%-ს ჰქონდა სიმპტომატური აივ-1 ინფექცია და 18%-ს ჰქონდა შიდსი. პაციენტები დაჯგუფდნენ აივ-1 რნმ-ისა და CD4 საწყისი რაოდენობის მიხედვით. პაციენტთა 43%-ს ჰქონდა საწყისი ვირუსული დატვირთვა >100000 ასლი/მლ და 39%-ს ჰქონდა CD4 უჯრედების რაოდენობა

Intent-to-treat- ანალიზზე დაყრდნობით (გამოტოვებული მონაცემები და ცვლილება ანტირეტროვირუსულ თერაპიაში (ART) ჩაითვლება წარუმატებლად), პაციენტების წილი, რომლებშიც აღინიშნებოდა აივ-1 რნმ 400 ასლი/მლ და 50 ასლი/მლ-ზე ნაკლები, 245 მგ ტენოფოვირი დიზოპროქსილით (ფუმარატის სახით) მკურნალობის 48 კვირაში მაჩვენებლები იყო 80% და 76% და ეს მაჩვენებლები შეადგენდა სტავუდინის ჯგუფში 84% და 80%. 144 კვირაში, აივ-1 რნმ-ის მქონე პაციენტების წილი, რომელთა 400 ასლი/მლ-ზე და 50 ოპიატი/მლ დაბალი იყო შეადგენდა 71% და 68% 245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის (ფუმარატი სახით) ჯგუფში, ხოლო 64% და 63% სტავუდინის ჯგუფში.

საშუალო ცვლილება საწყისიდან აივ-1 რნმ-ისა და CD4-ის რაოდენობაში მკურნალობის 48 კვირაში მსგავსი იყო ორივე მკურნალობის ჯგუფში (245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის (ფუმარატის სახით) და სტავუდინის ჯგუფებში -3.09 log10 და -3.09 log10 ასლი/მლ, შესაბამისად; +169 და +167 უჯრედი/მმ3). მკურნალობის 144 კვირაში საშუალო ცვლილება საწყისიდან იგივე დარჩა ორივე მკურნალობის ჯგუფში (245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილი (ფუმარატის სახით) და -3.07 და -3.03 log10 ასლი/მლ, შესაბამისად, სტავუდინის ჯგუფებში; +263 და +283 უჯრედი/მმ3). აივ-1 რნმ-ისა და CD4-ის საწყისი რაოდენობის მიუხედავად, დაფიქსირდა თანმიმდევრული პასუხი 245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილით მკურნალობაზე (ფუმარატის სახით). პაციენტებს ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ჯგუფში ჰქონდათ K65R მუტაციების ოდნავ მაღალი მაჩვენებელი აქტიური საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით (2.7% 0.7%-ის წინააღმდეგ). K65R-ის ყველა შემთხვევაში, რეზისტენტობა ეფავირენცის ან ლამივუდინის მიმართ იყო წინასწარ არსებული ან თანმხლები მუტაციის გამოვლენით. 245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის (ფუმარატის სახით) ჯგუფში რვა პაციენტს ჰქონდა აივ-ით K65R, რომელთაგან 7 დაფიქსირდა მკურნალობის პირველი 48 კვირის განმავლობაში და ბოლო 96 კვირაში. სხვა K65R არ დაფიქსირებულა 144 კვირამდე. ერთ პაციენტს ტენოფოვირის დიზოპროქსილის (ფუმარატის სახით) ჯგუფში განუვითარდა K70E ჩანაცვლება ვირუსში. როგორც გენოტიპური, ასევე ფენოტიპური ანალიზების შედეგებზე დაყრდნობით არ გამოვლენილა ტენოფოვირის მიმართ რეზისტენტულობის სხვა მტკიცებულებები.

 

მონაცემები HBV-ზე

ინ ვიტრო HBV ანტივირუსული აქტივობა

ტენოფოვირის ინ ვიტრო ანტივირუსული აქტივობა HBV-ზე შეფასებული იყო HepG2 2.2.15 უჯრედულ ხაზში. ტენოფოვირის EC50 მნიშვნელობები მერყეობს 0,14-დან 1,5 მკმოლ/ლ-მდე, ხოლო CC50 (50% ციტოტოქსიკურობის კონცენტრაციით) მნიშვნელობები >100 მკმოლ/ლ.

 

რეზისტენტულობა

არ არის გამოვლენილი HBV მუტაციები, რომლებიც დაკავშირებულია ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატთან რეზისტენტობასთან (იხ. კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება). უჯრედებზე დაფუძნებულ ანალიზებში, HBV შტამები, რომლებიც გამოხატავენ rtV173L, rtL180M და rtM204I/V მუტაციებს, რომლებიც დაკავშირებულია ლამივუდინისა და ტელბივუდინის მიმართ რეზისტენტობასთან, აჩვენა მგრძნობელობა ტენოფოვირის მიმართ, რომელიც მერყეობს 0,7-დან 3,4-ჯერ აღემატება ველური ტიპის ვირუსს.

HBV შტამებმა, რომლებიც გამოხატავენ rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V და rtM250V მუტაციებს, რომლებიც დაკავშირებულია ენტეკავირისადმი რეზისტენტობასთან, აჩვენეს 0,6-დან 6,9-ჯერ მაღალი მგრძნობელობა ტენოფოვირის მიმართ, ველური ტიპის ვირუსთან შედარებით. HBV შტამები, რომლებიც გამოხატავდნენ ადეფოვირთან ასოცირებულ რეზისტენტულ მუტაციებს rtA181V და rtN236T, აჩვენებდნენ 2,9-დან 10-ჯერ მეტ მგრძნობელობას ტენოფოვირის მიმართ ველური ტიპის ვირუსთან შედარებით. rtA181T მუტაციის შემცველი ვირუსები რჩებოდა მგრძნობიარე ტენოფოვირის მიმართ; EC50 მნიშვნელობები 1,5-ჯერ აღემატება ველური ტიპის ვირუსს.

 

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის სარგებლობის გამოვლენა ეფუძნება პასუხებს მოზრდილებში გამოვლენილ პასუხებს, რომლებთაც აღენიშნებოდათ ქრონიკული B ჰეპატიტი, HBeAg დადებითი და HBeAg უარყოფითი, ღვიძლის კომპენსირებული დაავადება და აღენიშნებოდათ წინა თერაპიის წარუმატებლობის კლინიკური ნიშნები. მკურნალობაში მონაწილე პაციენტების ჯგუფი მოიცავდა ასევე პაციენტებს, რომლებთაც ადრე არ ჩატარებიათ მკურნალობა და ადრე იღებდნენ ლამივუდინს და ადეფოვირ დიპივოქსილს და კვლევის დასაწყისში გამოუვლინდათ რეზისტენტულობა ლამივუდინის და/ან ადეფოვირი დიპივოქსილის მიმართ. ასევე მკურნალობის სარგებლის მტკიცებულების მოპოვება განზორციელდა ჰისტოლოგიური პასუხების საფუძველზე კომპენსირებულ პაციენტებში.

 

გამოცდილება პაციენტებში ღვიძლის კომპენსირებული დაავადებით 48 კვირაზე (GS-US-174-0102 და GS-US-174-0103)

48 კვირის განმავლობაში ორი რანდომიზებული, მე-3 ფაზის ორმაგად ბრმა კვლევის შედეგები, რომლებიც ადარებენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატს ადეფოვირ დიპივოქსილს ზრდასრულ პაციენტებში ღვიძლის კომპენსირებული დაავადებით, წარმოდგენილია ცხრილში 3 ქვემოთ. კვლევა GS-US-174-0103 ჩატარდა 266 (რანდომიზებული და ნამკურნალები) HBeAg-დადებით პაციენტში, ხოლო კვლევა GS-US-174-0102 ჩატარდა 375 (რანდომიზებული და დამუშავებული) HBeAg-უარყოფით და HBeAg-დადებით პაციენტში.

ორივე ამ კვლევაში აღინიშნებოდა, ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის მნიშვნელოვანი უპირატესობა ადეფოვირ დიპივოქსილს მიმართ, სრული პასუხის პირველადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილის თვალსაზრისით (განისაზღვრება როგორც HBV დნმ-ის დონე

კვლევაში GS-US-174-0103, უფრო მეტმა პაციენტმა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ჯგუფში მიაღწია ALT ნორმალიზებას და HBsAg დაკარგვას 48 კვირაში, ვიდრე ადეფოვირის დიპივოქსილის ჯგუფში (იხ. ცხრილი 3).

 

* ადეფოვირი დიპივოქსილის წინააღმდეგ p<0.05.

a სრული პასუხი განისაზღვრება, როგორც HBV დნმ-ის დონე

b Knodell ნეკროანთებითი ქულის გაუმჯობესება მინიმუმ 2 ქულით Knodell-ის ფიბროზის გაუარესების გარეშე.

c მედიანური ცვლილება საწყისი HBV დნმ-დან მხოლოდ ასახავს განსხვავებას საბაზისო HBV დნმ-სა და ანალიზის გამოვლენადობის ზღვარს (LOD) შორის.

d ALT ნორმალიზაციის ანალიზში გამოყენებული პოპულაცია მოიცავდა მხოლოდ პაციენტებს ALT-ით საწყის ULN-ზე ზემოთ.

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ადეფოვირ დიპივოქსილთან შედარებისას არ შეუძლებელი იყო HBV-დნმ-დონის (

GS-US-174-0102 და GS-US-174-0103 კვლევების კომბინირებისას შედარებები ჩატარდა პაციენტებში, რომლებთაც გააჩნდათ ნუკლეოზიდური მკურნალობის გამოცდილება კვლევის დაწყებისათვის (n=25) და ასევე ნუკლეოზიდ-უარყოფით პაციენტებში (n=375) და პაციენტებში, რომლებთაც აღენიშნებოდათ ნორმალური ALT (n=21) და პაციენტებში, რომლებთაც აღენიშნებოდათ პათოლოგიური პასუხი ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატით მკურნალობაზე (n=405). ნუკლეოზიდის გამოცდილების მქონე 51 პაციენტიდან 49 ადრე მკურნალობდა ლამივუდინთან. ნუკლეოზიდის გამოცდილების მქონე პაციენტთა 73%-ს და ნუკლეოზიდის უცვლელი პაციენტების 69%-ს ჰქონდა სრული პასუხი მკურნალობაზე; ნუკლეოზიდით ნამკურნალები პაციენტების 90%-მა და პაციენტების 88%-მა, რომლებსაც არ ჰქონდათ წინა გამოცდილება, მიაღწიეს HBV დნმ-ის სუპრესიას

 

48 მეტი კვირიანი გამოცდილება GS-US-174-0102 და GS-US-174-0103 კვლევებში

ორმაგად ბრმა მკურნალობის 48 კვირის შემდეგ კვლევებში GS-US-174-0102 და GS-US-174-0103 (245 მგ ტენოფოვირი დიზოპროქსილი ან 10 მგ ადეფოვირი დიპივოქსილი), პაციენტები აგრძელებდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატთან ღია თერაპიის შეწყვეტის გარეშე. კვლევებში GS-US-174-0102 და GS-US-174-0103, პაციენტების 77%-მა და 61%-მა განაგრძო კვლევა, შესაბამისად, 384 კვირამდე. 96, 144, 192, 240, 288 და 384 კვირაში ვირუსული სუპრესია, ბიოქიმიური და სეროლოგიური პასუხები შენარჩუნებული იყო ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით უწყვეტი თერაპიით (იხ. ცხრილები 4 და 5).

a გრძელვადიანი შეფასების ალგორითმის (LTE ანალიზი) საფუძველზე -384. მათ გარდა, ვინც კვირა დაასრულა, ოქმში პაციენტები, რომლებმაც გამოტოვეს კვლევა 384 კვირამდე ნებისმიერ დროს, განსაზღვრული საბოლოო წერტილის გამო, ასევე შედის მნიშვნელში.

b ორმაგად ბრმა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის 48 კვირა, რასაც მოჰყვა Open-Label-მკუნალობა 48 კვირა.

c 48 კვირა ორმაგად ბრმა ადეფოვირ დიპივოქსილის, რასაც მოჰყვა 48 კვირა ღია ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი.

d ALT ნორმალიზაციის ანალიზში გამოყენებული პოპულაცია მოიცავდა მხოლოდ პაციენტებს ALT-ით საწყის ULN-ზე ზემოთ.

e 48 კვირა ორმაგად ბრმა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი, რასაც მოჰყვება 96 კვირა Open-Label-მკუნალობა.

f 48-კვირიანი ორმაგად ბრმა ადეფოვირი დიპივოქსილი, რასაც მოჰყვა 96-კვირიანი Open-Label-მკუნალობა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით.

g ორმაგად ბრმა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის 48 კვირა, რასაც მოჰყვება Open-Label-მკუნალობის 144 კვირა.

h 48-კვირიანი ორმაგად ბრმა ადეფოვირი დიპივოქსილი, რასაც მოჰყვება 144-კვირიანი Open-Label-მკუნალობა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით.

i 48 კვირა ორმაგად ბრმა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი, რასაც მოჰყვა 192 კვირა Open-Label-მკუნალობა.

j 48-კვირიანი ორმაგად ბრმა ადეფოვირი დიპივოქსილი, რასაც მოჰყვა 192-კვირიანი Open-Label-მკუნალობა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით.

k ამ ჯგუფის ერთი პაციენტი გახდა HBsAg-უარყოფითი პირველად 240 კვირაში და ჯერ კიდევ იმყოფებოდა კვლევაში მონაცემთა შეწყვეტის დროს. თუმცა, ამ სუბიექტის HBsAg დაკარგვა საბოლოოდ დადასტურდა მომდევნო ვიზიტზე.

l 48 კვირის ორმაგად ბრმა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი, რასაც მოჰყვება 240 Open-Label-მკუნალობა

m 48 კვირა ორმაგად ბრმა ადეფოვირი დიპივოქსილის, რასაც მოჰყვა 240 კვირა Open-Label-მკუნალობა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით.

n მოცემული ციფრები არის კუმულაციური პროცენტები, რომლებიც დაფუძნებულია კაპლან მეიერის ანალიზზე (KM-TDF), გამოკლებული მონაცემები, რომლებიც შეგროვდა ემტრიციტაბინის Open-Label-მკუნალობაისას ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატში დამატების შემდეგ.

o ორმაგად ბრმა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის 48 კვირა, რასაც მოჰყვა Open-Label-მკუნალობის 336 კვირა.

p 48-კვირიანი ორმაგად ბრმა ადეფოვირი დიპივოქსილი, რასაც მოჰყვა 336-კვირიანი Open-Label-მკუნალობა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით.

UY: განაცხადი არ არის.

 

 

 

a გრძელვადიანი შეფასების ალგორითმის (LTE ანალიზი) საფუძველზე -384. ასევე მათ, ვინც დაასრულა კვირა 384 პროტოკოლში განსაზღვრული ბოლო წერტილის გამო მნიშვნელს ასევე დაემატა პაციენტები, რომლებმაც გამოტოვეს კვლევა კვირამდე ნებისმიერ დროს.

b ორმაგად ბრმა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის 48 კვირა, რასაც მოჰყვა Open-Label- 48 კვირა.

c 48 კვირა ორმაგად ბრმა ადეფოვირ დიპივოქსილის, რასაც მოჰყვა 48 კვირა Open-Label- ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით.

d მხოლოდ პაციენტები, რომელთაც ALT აღემატებოდა ULN-ზე საწყის ეტაპზე, შედიოდა პოპულაციაში, რომელიც გამოიყენებოდა ALT ნორმალიზაციის ანალიზში.

e 48 კვირა ორმაგად ბრმა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი, რასაც მოჰყვება 96 კვირა Open-Label- მკურნალობა.

f 48-კვირიანი ორმაგად ბრმა ადეფოვირი დიპივოქსილი, რასაც მოჰყვა 96-კვირიანი Open-Label- ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით.

n მოცემული ფიგურები ეფუძნება ემტრიციტაბინის ღია ეტიკეტზე ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატში დამატების შემდეგ შეგროვებულ მონაცემებს. ეს არის კუმულაციური პროცენტები, რომელიც ეფუძნება კაპლან მაიერის ანალიზს (KM-ITT).

h 48 კვირა ორმაგად ბრმა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი, რასაც მოჰყვება 144 კვირა Open-Label-.

i 48 კვირა ორმაგად ბრმა ადეფოვირი დიპივოქსილით, რასაც მოჰყვა 144 კვირა Open-Label- ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით.

j 48 კვირის ორმაგად ბრმა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი, რასაც მოჰყვა 192 კვირის Open-Label- მკურნალობა.

k 48-კვირიანი ორმაგად ბრმა ადეფოვირ დიპივოქსილი, რასაც მოჰყვა 192-კვირიანი Open-Label- ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით.

l მოცემული ციფრები ეფუძნება ემტრიციტაბინის Open-Label-მკურნალობისას ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატში დამატების შემდეგ შეგროვებულ მონაცემებს. არის კუმულაციური პროცენტები, რომლებიც დაფუძნებულია კაპლან მეიერის ანალიზზე (KM-ITT) გამოსარიცხად

m 48 კვირა ორმაგად ბრმა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი, რასაც მოჰყვება 240 კვირა Open-Label.

n 48 კვირა ორმაგად ბრმა ადეფოვირი დიპივოქსილი, რასაც მოჰყვა 240 კვირა Open-Label- ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით.

o ორმაგად ბრმა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის 48 კვირა, რასაც მოჰყვა Open-Label- 336 კვირა.

p 48-კვირიანი ორმაგად ბრმა ადეფოვირი დიპივოქსილი, რასაც მოჰყვა 336-კვირიანი Open-Label- ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით.

 

დარჩენილი 331/489 პაციენტისთვის, რომლებიც მონაწილეობდნენ GS-US-174-0102 და GS-US-174-0103 კვლევებში 240 კვირის განმავლობაში, ხელმისაწვდომია ორმაგი საწყისი და 240-კვირიანი ღვიძლის ბიოფსიის მონაცემები (იხ. ცხრილი 6).

ციროზის გარეშე პაციენტთა ოთხმოცდათხუთმეტ პროცენტს (225/237) საწყის ეტაპზე და 99% (93/94) ციროზის მქონე პაციენტებს არ ჰქონია ფიბროზის ცვლილება ან გაუმჯობესება (იშაკ ფიბროზის ქულა).

 

ციროზით დაავადებული 94 პაციენტიდან (იშაკის ფიბროზის ქულა 5-6) საწყის ეტაპზე, 26%-ს (24) არ განუცდია იშაკის ფიბროზის ქულის ცვლილება და 72%-ს (68) განუვითარდა ციროზის რეგრესია 240 კვირამდე იშაკ ფიბროზის ქულის მინიმუმ 2 პუნქტით შემცირებით.

გამოცდილება აივ-1-ით და ქრონიკული B ჰეპატიტით ინფიცირებულ პაციენტებში ლამივუდინის გამოცდილებით

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის 245 მგ (ფუმარატის სახით) 48 კვირიან რანდომიზებულ, ორმაგად ბრმა, კონტროლირებად კვლევაში (ACTG 5127 კვლევა), საშუალო საბაზისო შრატში HBV დნმ-ის დონე ტენოფოვირის ჯგუფში რანდომიზებულ ზრდასრულ პაციენტებში იყო 9.45 log10 ასლი/მლ ( =27). 245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილით მკურნალობა (ფუმარატის სახით) ასოცირებული იყო შრატის HBV დნმ-ის საშუალო ცვლილებასთან საწყისიდან -5,74 log10 ასლი/მლ პაციენტებში 48-კვირიანი მონაცემებით (n=18). ასოცირებულია. გარდა ამისა, ALT ნორმალური იყო პაციენტების 61%-ში 48 კვირაში.

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის 245 მგ (ფუმარატის სახით) 48 კვირიან რანდომიზებულ, ორმაგად ბრმა, კონტროლირებად კვლევაში (ACTG 5127 კვლევა), საშუალო საბაზისო შრატში HBV დნმ-ის დონე ტენოფოვირის ჯგუფში რანდომიზებულ ზრდასრულ პაციენტებში იყო 9.45 log10 ასლი/მლ ( =27). მკურნალობა ტენოფოვირის დიზოპროქსილით 245 მგ (ფუმარატით) ჩაუტარდა პაციენტებს (n=18) 48 კვირის განმავლობაში ხელმისაწვდომი მონაცემებით, რაც ასოცირებული იყო შრატის HBV დნმ-ის საშუალო ცვლილებასთან -5.74 log10 ასლი/მლ საწყისიდან. გარდა ამისა, ALT ნორმალური იყო პაციენტების 61%-ში 48 კვირაში.

 

პაციენტების გამოცდილება შენარჩუნებული ვირუსის რეპლიკაციით (კვლევა GS-US-174-0106)

245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის (ფუმარატის სახით) ან 245 ტენოფოვირის დიზოპროქსილის (ფუმარატის სახით) ეფექტურობა და უსაფრთხოება, პლუს 200 მგ ემტრიციტაბინი, HBeAg დადებითი და HBeAg დადებითი მუდმივი ვირემიისთვის (HBV დნმ ³ 1000 მგ 1000 დიზოპროქსილის ასლი 1 ასლი/მლ) 24 კვირაზე მეტი ხნით გამოყენებისას შეფასებულია რანდომიზებულ, ორმაგად ბრმა კვლევაში (კვლევა GS-US-174-0106) ნეგატიურ პაციენტებში. კვლევის საწყის ეტაპზე, პაციენტთა 57% რანდომიზირებული იყო ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატზე, რომლებთაც წინასწარ ჩაუტარდათ მკურნალობა ლამივუდინით, ხოლო პაციენტების 60%, რომლებიც იღებდნენ ემტრიციტაბინ პლუს რანდომიზებული იყვნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილით. 24 კვირაში საერთო ჯამში, ტენოფოვირის დიზოპროქსილით ნამკურნალები პაციენტების 66% (35/53) -ს აღენიშნებოდათ HBV დნმ-ის

 

48 კვირიანი გამოცდილება პაციენტებში ღვიძლის დეკომპენსირებული დაავადებით (კვლევა GS-US-174-0108)

GS US 174 0108 კვლევა, ეს არის რანდომიზებული, ორმაგად ბრმა, აქტიური კონტროლირებადი კვლევა, რომელიც აფასებს ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის (n = 45), ემტრიციტაბინის + ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის (n = 45) და ენტეკავირის (n = 22) უსაფრთხოებას და ეფექტურობას ღვიძლის დეკომპენსირებული დაავადების მქონე სუბიექტებში. ტენოფოვირის დიზოპროქსილით მკურნალობის ჯგუფში პაციენტებს ჰქონდათ Child-Pugh-Turcotte (CPT) საშუალო ქულა 7.2, HBV დნმ-ის საშუალო მაჩვენებელი 5.8 log10 ასლი/მლ და საშუალო შრატის ALT 61 U/l საწყის ეტაპზე.

პაციენტთა 42 პროცენტს (19/45) ჰქონდა მინიმუმ 6 თვიანი ლამივუდინის გამოცდილება, პაციენტთა 20%-ს (9/45) ჰქონდა წინა გამოცდილება ადეფოვირ დიპივოქსილით და 45-დან 9-ს (20%) ჰქონდა ლამივუდინით და / ან ადეფოვირით რეზისტენტულობა საწყის ეტაპზე. უსაფრთხოების თანაპირველადი საბოლოო წერტილები იყო მკურნალობის შეწყვეტა გვერდითი მოვლენის გამო და შრატის კრეატინინის დადასტურებული ზრდა ³ 0.5 მგ/დლ ან დადასტურებული შრატის ფოსფატი

 

 

 

 

48 კვირის შემდეგ გამოცდილება კვლევაში GS-US-174-0108

მოხსნა/ტრანზიცია = წარუმატებლობის ანალიზის მიხედვით, სუბიექტების 50% (21/42), რომლებიც იღებდნენ ტენოფოვირ დიზოპროქსილს, 76% (28/37) სუბიექტების, რომლებიც იღებდნენ ემტრიციტაბინს პლუს ტენოფოვირ დიზოპროქსილს, და სუბიექტების 52%-მა, რომლებიც იღებდნენ ენტეკავირს ( 11/21) მიღწეული იქნა HBV დნმ

 

240 კვირიანი გამოცდილება პაციენტებში ლამივუდინის მიმართ რეზისტენტული ქრონიკული B ჰეპატიტით (კვლევა GS-US-174-0121)

245 მგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის (ფუმარატის სახით) ეფექტურობა და უსაფრთხოება HBeAg დადებით და HBeAg უარყოფით პაციენტებში (n = 280) შეფასებული იყო რანდომიზებულ, ორმაგ ბრმა კვლევაში (GS-US-174-0121). მხოლოდ ხუთს ჰქონდა ადეფოვირთან დაკავშირებული რეზისტენტობის მუტაციები საწყის ეტაპზე. 141 ზრდასრული მოხალისე რანდომიზირებული იყო ტენოფოვირის დიზოპროქსილის სამკურნალო ჯგუფში და 139 ზრდასრული მოხალისე ემტრიციტაბინის პლუს ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით მკურნალობის ჯგუფში. საწყისი დემოგრაფია მსგავსი იყო მკურნალობის ორ ჯგუფს შორის: საწყის ეტაპზე, სუბიექტების 52.5% იყო HBeAg უარყოფითი, 47.5% HBeAg დადებითი, HBV დნმ-ის საშუალო დონე იყო 6.5 log10 ასლი/მლ და საშუალო ALT იყო 79 ე/ლ.

240 კვირის მკურნალობის შემდეგ, 141 სუბიექტიდან რანდომიზებული ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატზე 117 (83%) ჰქონდა HBV დნმ

 

კლინიკური რეზისტენტობა

თავდაპირველად ჩატარდა რანდომიზებული, ორმაგად ბრმა თერაპია ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით, რასაც მოჰყვება Open-Label ტენოფოვირის დიზოპროქსილ ფუმარატით თერაპია, რომლის დროსაც გამოკვლეული იქნა 426 პაციენტი, რომლებთაც აღენიშნებოდათ HBeAg უარყოფითი (GS-US-174-0102, n=250) და HBeAg დადებითი (GS-US-174-0103, n=176) და შეფასებული იქნა გენოტიპური ცვლილებებისთვის HBV პოლიმერაზაში საწყისთან შედარებით. 48 კვირაში (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) და 384 (n = 2 ) კვირაში ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით მონოთერაპიის გენოტიპურმა შეფასებებმა ყველა პაციენტში, რომლებთაც აღენიშნებოდათ HBV დნმ >400 ასლი/მლ, აჩვენა რომ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატთან დაკავშირებული მუტაციები არ განვითარდა. 215 HBeAg უარყოფითი (GS-US-174-0102, n=125) და HBeAg დადებითი (GS-US-174-0103, n=90) პაციენტი თავდაპირველად რანდომიზირებული იყო ორმაგად ბრმა ადეფოვირით დიპივოქსილით თერაპიაზე და შემდგომ გადაუვანილი იქნა Open-Label ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატზე და შეფასებული იყო გენოტიპური ცვლილებები HBV პოლიმერაზაში საწყისთან შედარებით. 48 კვირაში (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) და 384 (n = 2) კვირაში ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით მონოთერაპიის გენოტიპურმა შეფასებებმა ყველა პაციენტში, რომლებთაც აღენიშნებოდათ HBV დნმ >400 ასლი/მლ აჩვენა, რომ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატთან დაკავშირებული მუტაციები არ განვითარდა.

კვლევაში GS-US-174-0108, 45 პაციენტი (მათ შორის 9 პაციენტი ლამივუდინის და/ან ადეფოვირის დიპივოქსილის წინააღმდეგობის მუტაციით საწყის ეტაპზე) იღებდა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატს 168 კვირამდე. გენოტიპური მონაცემები ორმაგი საწყისი და მკურნალობის დროს HBV იზოლატების შესახებ ხელმისაწვდომია 6/8 პაციენტისთვის HBV დნმ >400 ასლი/მლ 48 კვირაში. ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის მიმართ რეზისტენტობასთან დაკავშირებული ამინომჟავების შემცვლელები არ გამოვლენილა ამ იზოლირებებში. გენოტიპური ანალიზი ჩატარდა 5 მოხალისეში ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ჯგუფში 48 კვირის შემდეგ. ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის მიმართ რეზისტენტობასთან დაკავშირებული ამინომჟავის ჩანაცვლება არ იყო გამოვლენილი არცერთ სუბიექტში. კვლევაში GS-US-174-0121, 141 პაციენტმა საწყის ეტაპზე ლამივუდინის რეზისტენტობის ჩანაცვლებით მიიღო ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი 240 კვირამდე. კუმულაციურად, იყო 4 პაციენტი, რომლებსაც განუვითარდათ ვირემიის ეპიზოდი (HBV დნმ > 400 ასლი/მლ) ბოლო დროს TDF-ის მიღებისას. თანმიმდევრობის მონაცემები შესაბამისი საწყისი და მკურნალობის დროს HBV იზოლატებიდან ხელმისაწვდომია 4 პაციენტიდან 2-ისთვის. ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის მიმართ რეზისტენტობასთან დაკავშირებული ამინომჟავების შემცვლელები არ გამოვლენილა ამ იზოლირებებში. პედიატრიულ კვლევაში GS-US-174-0115 52 პაციენტი (მათ შორის 6 პაციენტი ლამივუდინის რეზისტენტობის მუტაციით საწყის ეტაპზე) თავდაპირველად იღებდნენ ბლანკირებულ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატს 72 კვირამდე, რის შემდეგაც 51/52 პაციენტი გადავიდა ღია ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატზე (TDF-TDF ჯგუფი). გენოტიპური შეფასებები განისაზღვრა 48 კვირაში (n = 6), 72 კვირაში (n = 5), 96 კვირაში (n = 4), 144 კვირაში (n = 2) და 192 კვირაში (n = 3) ყველა პაციენტში, რომლებთაც აღენიშნებოდათ HBV დნმ >400 ასლი/მლ. 54 პაციენტი (მათ შორის 2 პაციენტი საწყის ეტაპზე ლამივუდინის რეზისტენტობის მუტაციით) თავდაპირველად იღებდა ბრმა პლაცებო თერაპიას 72 კვირის განმავლობაში, რომლის დროსაც 52/54 პაციენტი იმყოფებოდა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატზე (PLB-TDF ჯგუფი). გენოტიპური შეფასებები გაკეთდა ყველა პაციენტში, რომლებთაც აღენიშნებოდათ HBV დნმ >400 ასლი/მლ 96 კვირაში (n = 17), 144 კვირაში (n = 7) და 192 კვირაში (n = 8). ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის მიმართ რეზისტენტობასთან დაკავშირებული ამინომჟავების შემცვლელები არ გამოვლენილა ამ იზოლირებებში. პედიატრიულ კვლევაში GS-US-174-0144 HBV დნმ-ით 400 ასლი/მლ პაციენტებიდან 10 პაციენტიდან 9-ისთვის ხელმისაწვდომია HBV იზოლატების გენოტიპური მონაცემები პაციენტებისგან, რომლებიც იღებედნენ ორმაგ საწყის და მკურნალობისას ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით.

48 კვირაში, ამ იზოლირებებში არ გამოვლენილა ამინომჟავების ჩანაცვლება, რომელიც დაკავშირებულია ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის მიმართ რეზისტენტობასთან.

 

პედიატრიული პოპულაცია

აივ-1

კვლევაში GS-US-104-0321, რომელშიც მონაწილეობდნენ 12-დან 18 წლამდე ასაკის 87 აივ-1-ით ინფიცირებული და მკურნალობაში გამოცდილი პაციენტი, ტარდებოდა მკურნალობა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით (n=45) ან პლაცებოთი (n=42) ოპტიმიზებული სტანდარტული მკურნალობის რეჟიმთან ერთად (OBR) 48 კვირის განმავლობაში. კვლევის შეზღუდვების გამო, ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის სარგებელი პლაცებოსთან შედარებით არ იყო ნაჩვენები პლაზმაში აივ-1 რნმ-ის დონეებზე 24 კვირაში. თუმცა, მოსალოდნელია, რომ ზრდასრულთა მონაცემები იდენტურია მოზარდი პოპულაციის მონაცემების, ექსტრაპოლაციისა და შედარებით ფარმაკოკინეტიკური მონაცემების საფუძველზე (იხ. ნაწილი 5.2). პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით ან პლაცებოთი, წელის ხერხემლის BMD Z-ის საშუალო ქულა იყო -1.004 და -0.809, ხოლო სხეულის მთლიანი BMD Z ქულა იყო -0.866 და -0.584 საწყის ეტაპზე, შესაბამისად. ცვლილებების საშუალო მაჩვენებელი (ორმაგად ბრმა ფაზის დასასრული) 48 კვირაში იყო სხეულის მთლიანი BMD Z ქულა -0.215 და -0.165 წელის ხერხემლის BMD Z ქულა, და -0.254 და -0.179 ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატისა და პლაცებო ჯგუფებისთვის. ტენოფოვირის BMD მომატების საშუალო მაჩვენებელი პლაცებო ჯგუფთან შედარებით ნაკლები იყო დიზოპროქსილის ფუმარატის ჯგუფში. 48 კვირაში, ექვს მოზარდს ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ჯგუფში და ერთ მოზარდს პლაცებოს ჯგუფში ჰქონდა მნიშვნელოვანი წელის ხერხემლის BMD (განსაზღვრული, როგორც >4% დაკარგვა). 28 პაციენტს შორის, რომლებიც მკურნალობდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით 96 კვირის განმავლობაში, BMD Z ქულები შემცირდა -0,341-ით მთლიანი სხეულისთვის და -0,458-ით წელის ხერხემლისთვის. კვლევაში GS-US-104-0352, 2-დან 4%) დაკარგვა, არცერთ სუბიექტში, რომლებიც მკურნალობდნენ სტავუდინთან ან ზიდოვუდინთან. 64 მოხალისეში, რომლებიც მკურნალობდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით 96 კვირის განმავლობაში, BMD Z ქულები შემცირდა -0,012-ით წელის ხერხემლისთვის და -0,338-ით მთლიანი სხეულისთვის. BMD Z ქულები არ იყო მორგებული სიმაღლისა და წონის მიხედვით. GS US 104 0352 კვლევაში, 89 პედიატრიული პაციენტიდან 8 (9%), რომლებიც ექვემდებარებოდნენ ტენოფოვირ დიზოპროქსილს, შეწყვიტეს თირკმელების გვერდითი მოვლენების გამო. 5 სუბიექტს (5.6%) ჰქონდა ლაბორატორიული დასკვნები, რომლებიც შეესაბამება კლინიკურად პროქსიმალური თირკმლის ტუბულოპათიას, რომელთაგან 4-მა შეწყვიტა ტენოფოვირის დიზოპროქსილით თერაპია (ტენოფოვირის დიზოპროქსილის საშუალო ექსპოზიცია 331 კვირა).

 

ქრონიკული B ჰეპატიტი

GS-US-174-0115 კვლევაში მონაწილეობდნენ 106 HbeAg-უარყობითი და HBeAg - დადებითი პაციენტი 12-დან16 კვირით ადრე) ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის გარეშე. 72 კვირაზე, ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატით მკურნალობის ჯგუფში, პაციენტების 88% (46/52) და პლაცებო ჯგუფში მყოფი პაციენტების 0% (0/54) ჰქონდათ HBV დნმ1,5 x ULN) ტენოფოვირის დიზოპროქსილით მკურნალობის ჯგუფში და პლაცებო ჯგუფის პაციენტების 0% (0/32) აღინიშნა HBV დნმ

 

სუბიექტების პროპორცია ALT ნორმალიზებით 192 კვირაში TDF-TDF ჯგუფში იყო 75.8% (25/33) HBeAg-დადებითი საწყის ეტაპზე და HBeAg-უარყოფით საწყის ეტაპზე 100% (2-დან 2). მოხალისეთა მსგავსი პროპორციები TDF-TDF და PLB-TDF ჯგუფებში (37.5% და 41.7%, შესაბამისად) გამოვლინდა სეროკონვერტაცია ანტი-HBe-ზე 192 კვირისთვის.

5.2. ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

ზოგადი მახასიათებლები

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი, ეს არის წყალში ხსნადი ესტერი ნაერთი, რომელიც სწრაფად გარდაიქმნება in vivo ტენოფოვირად და ფორმალდეჰიდად. ეს არის პროწამალი. ტენოფოვირი უჯრედის შიგნით გარდაიქმნება ტენოფოვირის მონოფოსფატად და აქტიურ ინგრედიენტად ტენოფოვირის დიფოსფატად.

 

აბსორბცია

აივ ინფიცირებულ პაციენტებში ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის პერორალური მიღების შემდეგ, ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი სწრაფად შეიწოვება და გარდაიქმნება ტენოფოვირად. ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის მრავალჯერადი დოზების მიღება საკვებთან ერთად აივ ინფიცირებულ პაციენტებში 326 (36.6%) ნგ/მლ, 3324 (41.2%) ნგ.სთ/მლ და 64.4 (39.4%) ნგ/მლ დოზირებით, იწვევდა ტენოფოვირის Cmax, AUC და Cmin მნიშვნელობების კოეფიციენტის % (CV) მლ-ში ცვლილებებს. შრატში ტენოფოვირის მაქსიმალური კონცენტრაცია დაფიქსირდა უზმოზე მიღებიდან 1 საათის განმავლობაში ან საკვებთან ერთად მიღებისას ორი საათის განმავლობაში. უზმოზე მყოფ პაციენტებში ტენოფოვირის პერორალური ბიოშეღწევადობა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატისგან არის დაახლოებით 25%. ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის შეწოვამ მაღალცხიმიან საკვებთან ერთად გაზარდა ორალური ბიოშეღწევადობა ტენოფოვირის AUC დაახლოებით 40%-ით და Cmax დაახლოებით 14%-ით. თუმცა, ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის ერთდროულმა გამოყენებამ მსუბუქ საკვებთან ერთად მნიშვნელოვანი გავლენა არ მოახდინა ტენოფოვირის ფარმაკოკინეტიკაზე. ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის პირველი დოზის შემდეგ, საშუალო Cmax შრატში მერყეობდა 213-დან 375 ნგ/მლ-მდე.

 

განაწილება

ტენოფოვირის განაწილების Steady-State მოცულობა ინტრავენური შეყვანის შემდეგ შეფასებულია დაახლოებით 800 მლ/კგ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის პერორალური მიღების შემდეგ. ტენოფოვირი ნაწილდება უმეტეს ქსოვილებში, მათ შორის თირკმელებში, ღვიძლში და ნაწლავებში, უმაღლესი კონცენტრაციით (პრეკლინიკური კვლევები). ტენოფოვირის კონცენტრაციის 0,01-დან 25 მკგ/მლ დიაპაზონში უკავშირდება ტენოფოვირის ინ ვიტრო ცილებს და შეკავშირება პლაზმის ან შრატის ცილებთან არის 0,7% და 7,2%-ზე ნაკლები, შესაბამისად.

 

ბიოტრანსფორმაცია

ინ ვიტრო კვლევებმა აჩვენა, რომ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი ან ტენოფოვირი არ არის სუბსტრატები CYP450 ფერმენტებისთვის. გარდა ამისა, ინ ვივოზე დაფიქსირებულზე მნიშვნელოვნად მაღალ (დაახლოებით 300-ჯერ) კონცენტრაციებში, ტენოფოვირი არ თრგუნავს წამლის მეტაბოლიზმს in vitro CYP450 იზოფორმებით შუამავლობით (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ან CYP1A1/2 წამლის ბიოტრანსფორმაციაში). ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატმა 100 მკმოლ/ლ კონცენტრაციით გამოიწვია CYP1A1/2 სუბსტრატის მეტაბოლიზმის მცირე (6%), მაგრამ სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი შემცირება. მას არ აქვს გავლენა სხვა CYP450 იზოფორმებზე. ამ მონაცემებზე დაყრდნობით, კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება, რომელიც მოიცავს ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატს და CYP450-ით მეტაბოლიზებულ სამკურნალო საშუალებებს, ნაკლებად სავარაუდოა.

 

ელიმინაცია

ტენოფოვირი ძირითადად გამოიყოფა თირკმელებით როგორც გლომერულური ფილტრაციით, ასევე აქტიური მილაკოვანი სეკრეციით; ინტრავენური შეყვანის შემდეგ, შარდით გამოყოფილი დოზის დაახლოებით 70-80% უცვლელი რჩება. მთლიანი კლირენსი შეფასებულია დაახლოებით 230 მლ/სთ/კგ (დაახლოებით 300 მლ/წთ). თირკმლის კლირენსი შეფასებულია დაახლოებით 160 მლ/სთ/კგ (დაახლოებით 210 მლ/წთ) და აღემატება გლომერულური ფილტრაციის სიჩქარეს. ეს მიუთითებს იმაზე, რომ აქტიური მილაკოვანი სეკრეცია ტენოფოვირის ელიმინაციის მნიშვნელოვანი ნაწილია. პერორალური მიღების შემდეგ, ტენოფოვირის საბოლოო ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 12-დან 18 საათამდე. კვლევებმა აჩვენა, რომ ტენოფოვირის აქტიური მილაკოვანი სეკრეციის გზა არის შეწოვა პროქსიმალურ ტუბულურ უჯრედში ორგანული ანიონის გადამტანებით (hOAT) 1 და 3, და გამოიყოფა შარდში მულტირეზისტენტული პროტეინის 4-ით (MRP 4).

 

განსაკუთრებული პაციენტები

ხანდაზმულები

ფარმაკოკინეტიკური კვლევები ხანდაზმულებში (65 წელზე მეტი) არ ჩატარებულა.

 

სქესი

ქალებში ჩატარებული კვლევების შეზღუდული მონაცემების მიხედვით ტენოფოვირის ფარმაკოკინეტიკაზე ადასტურებს, რომ სქესი არ ავლენს განსაკუთრებულ ეფექტს.

 

ეთნიკური ჯგუფები

სხვადასხვა ეთნიკურ ჯგუფში კონკრეტულად არ არის შესწავლილი.

 

პედიატრიული პოპულაცია

HIV-1

ტენოფოვირის Steady-State-ფარმაკოკინეტიკა შეფასებული იყო 8 აივ-1 ინფიცირებულ მოზარდში (12-დან

 

ქრონიკული B ჰეპატიტი

ტენოფოვირის სტაბილური ექსპოზიცია HBV-ით ინფიცირებულ მოზარდებში (12-დან 18 წლამდე), რომლებიც იღებდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის პერორალურად 245 მგ დღიურ დოზას (ფუმარატის სახით) მოზრდილების, მსგავსი იყო რომლებიც იღებდნენ ტენოფოვირის დიზოპროქსილის 245მგ დოზას დღეში ერთხელ (ფუმარატის სახით).

ტენოფოვირის ექსპოზიცია 2-დან 12 წლამდე ასაკის პედიატრიულ პაციენტებში, რომლებიც ინფიცირებულნი არიან HBV-ით, რომლებმაც მიიღეს პერორალური ტენოფოვირის დიზოპროქსილი (ტაბლეტები ან გრანულები) დღიური დოზით 6,5 მგ/კგ სხეულის მასაზე, მაქსიმალური დოზით 245 მგ, ექსპოზიცია იგივე იყო რაც 2-დან 12 წლამდე ასაკის პედიატრიულ პაციენტებში, რომლებიც ინფიცირებულნი იყვნენ აივ-1-ით, რომლებიც იღებდნენ დღეში ერთხელ, 6.5 მგ/კგ-დან 245 მგ მაქსიმალური დოზამდე ტენოფოვირ დიზოპროქსილს. ფარმაკოკინეტიკური კვლევები არ ჩატარებულა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის 245 მგ (ფუმარატის სახით) ტაბლეტებით 12 წლამდე ასაკის ბავშვებში ან თირკმლის უკმარისობის მქონე ბავშვებში.

 

თირკმლის უკმარისობა

ტენოფოვირის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები განისაზღვრა ტენოფოვირის დიზოპროქსილის 245 მგ ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ 40 აივ და B ჰეპატიტის ვირუსებით არაინფიცირებულ ზრდასრულ პაციენტებში თირკმლის უკმარისობის სხვადასხვა ხარისხით, რომელიც განისაზღვრება საწყისი კრეატინინის კლირენსით (CrCl) (თირკმელების ნორმალური ფუნქცია, როდესაც CrCl> 80 მლ/წთ; თირკმლის მსუბუქი უკმარისობა, როდესაც CrCl = 50-79 მლ/წთ; თირკმლის ზომიერი უკმარისობა, როდესაც CrCl = 30-49 მლ/წთ; და თირკმლის მძიმე უკმარისობა, როდესაც CrCl = 10-29 მლ/ წთ მარცხი). თირკმელების ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებთან შედარებით, ტენოფოვირის საშუალო (%CV) ექსპოზიცია იყო 2185 (12%) ნგ.სთ/მლ-ზე მეტი პაციენტებში CrCl>80 მლ/წთ, მსუბუქი, ზომიერი და მძიმე თირკმლის უკმარისობით. ის გაიზარდა 3,064 (30%) ng.hr/ml, 6,009 (42%) ng•hr/ml და 15,985 (45%) ng•hr/ml შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებში. თირკმელების ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში დოზის ინტერვალის გაზრდის რეკომენდაციებისას მოსალოდნელია, რომ გამოიწვიოს უფრო მაღალი პიკური პლაზმური კონცენტრაცია და დაბალი Cmin დონე თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებთან შედარებით. ამის კლინიკური შედეგები უცნობია. პაციენტებში თირკმელების დაავადების ბოლო სტადიით (CrCl

ტენოფოვირის ფარმაკოკინეტიკა არ არის შესწავლილი პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით

 

ღვიძლის უკმარისობა

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ერთჯერადი 245 მგ დოზა შეყვანილი იყო მოზრდილ პაციენტებში ღვიძლის უკმარისობის სხვადასხვა ხარისხით, განსაზღვრული Child-Pugh-Turcotte (CPT) კლასიფიკაციის მიხედვით, რომლებიც არ იყვნენ ინფიცირებული აივ-ით და B ჰეპატიტის ვირუსით. ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში ტენოფოვირის ფარმაკოკინეტიკა მნიშვნელოვნად არ შეცვლილა, რაც მიუთითებს იმაზე, რომ ამ პაციენტებში დოზის კორექცია არ არის საჭირო. ტენოფოვირის საშუალო (% CV) Cmax და AUC0-¥ ჯანმრთელ პაციენტებში შეადგენდა 223 (34.8%) ნგ/მლ და 2050 (50.8%) ნგ.სთ/მლ, შესაბამისად; ეს მაჩვენებლები პაციენტებში ღვიძლის ზომიერი უკმარისობით შეადგენდა 289 (46%) ნგ/მლ და 2310 (43.5%) ნგ.სთ/მლ და ღვიძლის მძიმე დაავადებით 305 (24.8%) პაციენტი გულის უკმარისობით ნგ/მლ და 2740 (44%) ნგ.სთ/მლ.

 

უჯრედშიდა ფარმაკოკინეტიკა

ადამიანის პერიფერიული სისხლის არაპროლიფერირებულ მონობირთვულ უჯრედებში (PBMC), ტენოფოვირის დიფოსფატის ნახევარგამოყოფის პერიოდი იყო დაახლოებით 50 საათი, ხოლო PBMC-ებში ნახევარგამოყოფის პერიოდი ფიტოჰემაგლუტინინებით იყო დაახლოებით 10 საათი.

 

5.3. პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

უსაფრთხოების ფარმაკოლოგიის პრეკლინიკურმა კვლევებმა არ აჩვენა განსაკუთრებული საფრთხე ადამიანებისთვის. ვირთხებში, ძაღლებსა და მაიმუნებში განმეორებითი დოზის ტოქსიკურობის კვლევების შედეგების ექსპოზიცია იყო კლინიკური ექსპოზიციის ტოლი ან მაღალი დონის (თირკმელებისა და ძვლების კლინიკურ გამოყენებასთან დაკავშირებული ტოქსიკურობის ჩათვლით) და აღინიშნა შრატში ფოსფატის კონცენტრაციის დაქვეითება. ძვლის ტოქსიკურობა დადგინდა, როგორც ოსტეომალაცია (მაიმუნებში) და დაბალი ძვლის მინერალური სიმკვრივე (BMD) (ვირთხებსა და ძაღლებში). ძვლის ტოქსიკურობა ახალგაზრდა ზრდასრულ ვირთხებსა და ძაღლებში დაფიქსირდა ³5-ჯერ მეტი ექსპოზიციის დროს პედიატრიულ ან ზრდასრულ პაციენტებში; ძვლის ტოქსიკურობა განვითარდა ექსპოზიციის ძალიან მაღალ დონეზე (³40-ჯერ მეტი ექსპოზიცია პაციენტებში) არასრულწლოვან ინფიცირებულ მაიმუნებში კანქვეშა დოზირების შემდეგ. ვირთხებისა და მაიმუნების კვლევების შედეგებმა აჩვენა BMD-ის პოტენციური მეორადი შემცირება ნივთიერებით გამოწვეული ფოსფატის ნაწლავში შეწოვის შემცირებით. გენოტოქსიურობის კვლევებმა აჩვენა დადებითი in vitro თაგვის ლიმფომის ანალიზი, საეჭვოა ეიმსის ტესტში გამოყენებულ ერთ-ერთ შტამში და სუსტად დადებითი USD-ტესტში პირველად ვირთხების ჰეპატოციტებში. თუმცა, ის უარყოფითია in vivo თაგვის ძვლის ტვინის მიკრონუკლეუს ანალიზში. ვირთხებსა და თაგვებზე პერორალური კანცეროგენობის კვლევებმა აჩვენა თორმეტგოჯა ნაწლავის სიმსივნეების დაბალი სიხშირე თაგვებში ძალიან მაღალი დოზებით. ეს სიმსივნეები ნაკლებად სავარაუდოა ადამიანებში. რეპროდუქციულმა კვლევებმა ვირთხებსა და კურდღლებზე არ აჩვენა გავლენა შეჯვარებაზე, ნაყოფიერებაზე, ორსულობაზე ან ნაყოფის პარამეტრებზე. თუმცა, ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი დედისთვის ტოქსიკური დოზებით ამცირებს ლეკვის გადარჩენის კოეფიციენტს და წონას პერი-პოსტნატალური ტოქსიკურობის კვლევებში.

გარემოსდაცვითი რისკის შეფასება

აქტიური ნივთიერება ტენოფოვირი დიზოპროქსილის ფუმარატი და მისი ძირითადი კონვერტაციის პროდუქტები პერსისტენტულია გარემოში.

ფარმაცევტული თვისებები
6.1. დამხმარე ნივთიერებების სია

ტაბლეტის შიგთავსი

პრეჟელატინიზებული სახამებელი (გლუტენის გარეშე)
ნატრიუმის კროსკარმელოზა
ლაქტოზას მონოჰიდრატი (ლაქტოზა მიღებული მსხვილფეხა რქოსანი რძისგან)
მიკროკრისტალური ცელულოზა (E460)
მაგნიუმის სტეარატი (E572)

გარსი

ლაქტოზას მონოჰიდრატი (ლაქტოზა მიღებული მსხვილფეხა რქოსანი რძისგან)
ჰიპრომელოზა (E464)
ტიტანის დიოქსიდი (E171)
გლიცეროლის ტრიაცეტატი (E1518)
ინდიგოკარმინის ალუმინის ლაქი (E132)

6.2. შეუთავსებლობა

არ არის აღნიშნული.

6.3. შენახვის ვადა

60 თვე.

6.4. შენახვის განსაკუთრებული პირობები

შენახვისას ინახება ოთახის არაუმეტეს 30°C ტემპერატურაზე.

შეინახეთ საწყის კოლოფში ნესტისაგან დაცვის მიზნით მჭიდროდ დახურული ფლაკონით.

6.5. შეფუთვის ზომა და შემადგენლობა

ვირეადი მოთავსებულია HDPE ფლაკონში ბავშვებისათვის უსაფრთხო თავსახურით და სილიკა გელის ნესტდამცავი საშუალებით. შეფუთვა შეიცავს 30 ტაბლეტს.

უსაფრთხოების ფარმაკოლოგიის პრეკლინიკურმა კვლევებმა არ აჩვენა განსაკუთრებული საფრთხე ადამიანებისთვის. ვირთხებში, ძაღლებსა და მაიმუნებში განმეორებითი დოზის ტოქსიკურობის კვლევების შედეგების ექსპოზიცია იყო კლინიკური ექსპოზიციის ტოლი ან მაღალი დონის (თირკმელებისა და ძვლების კლინიკურ გამოყენებასთან დაკავშირებული ტოქსიკურობის ჩათვლით) და აღინიშნა შრატში ფოსფატის კონცენტრაციის დაქვეითება. ძვლის ტოქსიკურობა დადგინდა, როგორც ოსტეომალაცია (მაიმუნებში) და დაბალი ძვლის მინერალური სიმკვრივე (BMD) (ვირთხებსა და ძაღლებში). ძვლის ტოქსიკურობა ახალგაზრდა ზრდასრულ ვირთხებსა და ძაღლებში დაფიქსირდა ³5-ჯერ მეტი ექსპოზიციის დროს პედიატრიულ ან ზრდასრულ პაციენტებში; ძვლის ტოქსიკურობა განვითარდა ექსპოზიციის ძალიან მაღალ დონეზე (³40-ჯერ მეტი ექსპოზიცია პაციენტებში) არასრულწლოვან ინფიცირებულ მაიმუნებში კანქვეშა დოზირების შემდეგ. ვირთხებისა და მაიმუნების კვლევების შედეგებმა აჩვენა BMD-ის პოტენციური მეორადი შემცირება ნივთიერებით გამოწვეული ფოსფატის ნაწლავში შეწოვის შემცირებით. გენოტოქსიურობის კვლევებმა აჩვენა დადებითი in vitro თაგვის ლიმფომის ანალიზი, საეჭვოა ეიმსის ტესტში გამოყენებულ ერთ-ერთ შტამში და სუსტად დადებითი USD-ტესტში პირველად ვირთხების ჰეპატოციტებში. თუმცა, ის უარყოფითია in vivo თაგვის ძვლის ტვინის მიკრონუკლეუს ანალიზში. ვირთხებსა და თაგვებზე პერორალური კანცეროგენობის კვლევებმა აჩვენა თორმეტგოჯა ნაწლავის სიმსივნეების დაბალი სიხშირე თაგვებში ძალიან მაღალი დოზებით. ეს სიმსივნეები ნაკლებად სავარაუდოა ადამიანებში. რეპროდუქციულმა კვლევებმა ვირთხებსა და კურდღლებზე არ აჩვენა გავლენა შეჯვარებაზე, ნაყოფიერებაზე, ორსულობაზე ან ნაყოფის პარამეტრებზე. თუმცა, ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატი დედისთვის ტოქსიკური დოზებით ამცირებს ლეკვის გადარჩენის კოეფიციენტს და წონას პერი-პოსტნატალური ტოქსიკურობის კვლევებში.