Endoxan - ენდოქსანი 1გ 1 ფლაკონი

ენდოქსანი ინტრავენური საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებელი ფხვნილი 1 გ

(ბაქსტერი-გერმანია)

BAXTER TURKEY RENAL HİZMETLER

პრეპარატის მოკლე ინფორმაცია

სამკურნალო საშუალების დასახელება
ენდოქსანი 1 გ ფხვნილი IV საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად

სტერილური, ციტოტოქსიური

ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა
აქტიური ნივთიერება: თითოეული ფლაკონი შეიცავს ციკლოფოსფამიდის მონოჰიდრატს, რომელიც ექვივალენტურია 1000 მგ უწყლო ციკლოფოსფამიდის, როგორც აქტიური ინგრედიენტი. ინტრავენური გამოყენების აღდგენილი ხსნარის ყოველი მლ შეიცავს 20 მგ ციკლოფოსფამიდს.

დამხმარე ნივთიერებები: დამხმარე ნივთიერებები იხილეთ პუნქტში 6.1.

წამლის ფორმა
ინტრავენური საინექციო ხსნარის მოსამზადებლად შესაფერისი ფხვნილი.

თეთრი კრისტალური ფხვნილი გამჭვირვალე მინის საინექციო ფლაკონებში.

კლინიკური მახასიათებლები
4.1. თერაპიული ჩვენებები

ენდოქსანი გამოიყენება კომბინირებული ქიმიოთერაპიის პროტოკოლში ან მონოთერაპიის სახით შემდეგ სიტუაციებში:

ლეიკემიები: მწვავე ან ქრონიკული ლიმფობლასტური/ლიმფოციტური და მიელოიდური/მიელოგენური ლეიკემიები.
ავთვისებიანი ლიმფომა: ჰოჯკინის დაავადება, არაჰოჯკინის ლიმფომა, პლაზმაციტომა.
ავთვისებიანი მყარი სიმსივნეები მეტასტაზებით ან მის გარეშე: საკვერცხის კიბო, სათესლე ჯირკვლის კიბო, სარძევე ჯირკვლის კიბო, წვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბო, ნეირობლასტომა, ევინგის სარკომა, რაბდომიოსარკომა ბავშვებში, ოსტეოსარკომა.
პროგრესირებადი „ავტოიმუნური დაავადებები“: მაგ. რევმატოიდული ართრიტი, ფსორიაზული ართროპათია, სისტემური წითელი მგლურა, სკლეროდერმია, სისტემური ვასკულიტი (მაგ. ნეფრიტული სინდრომით), გლომერულონეფრიტის გარკვეული ტიპები (მაგ. ნეფრიოზული სინდრომი), მიასთენია გრავისი, აუტოიმუნური ჰემოლიზური ანემია, ვეგლუოგენური დაავადება.
იმუნოსუპრესიული თერაპია ორგანოთა გადანერგვისას.
მომზადება ძვლის ტვინის ალოგენური ტრანსპლანტაციის წინ: მძიმე აპლასტიკური ანემია, მწვავე მიელოიდური და მწვავე ლიმფობლასტური ლეიკემია, ქრონიკული მიელოიდური ლეიკემია
4.2. დოზირება და მიღების წესი

ენდოქსანი განკუთვნილია ინტრავენური ან პერორალური მიღებისთვის. ციკლოფოსფამიდი უნდა გამოიყენონ მხოლოდ კიბოს ქიმიოთერაპიაში გამოცდილი ექიმების მიერ. ციკლოფოსფამიდი უნდა დაინიშნოს მხოლოდ მის შეყვანამდე, მის დროს და მის შემდეგ ცენტრებში, სადაც რეგულარულად შეიძლება შესრულდეს კლინიკური, ბიოქიმიური და ჰემატოლოგიური პარამეტრები და ონკოლოგიური სამსახურის სპეციალისტის მითითებების შესაბამისად.

დოზირება/შეყვანის სიხშირე და ხანგრძლივობა

დოზა უნდა განისაზღვროს ინდივიდუალურად თითოეული პაციენტისთვის. მკურნალობის დოზა და ხანგრძლივობა და/ან მკურნალობის პერიოდებს შორის დრო უნდა განისაზღვროს თერაპიული ჩვენების, გამოყენებული კომბინირებული პროტოკოლის, პაციენტის ზოგადი ჯანმრთელობის მდგომარეობის, ორგანოების ფუნქციების და ლაბორატორიული დაკვირვების შედეგების მიხედვით (განსაკუთრებით სისხლის უჯრედების მონიტორინგი).

ბევრ ჩვენებაში გამოყენებული დოზირების გრაფიკის სახელმძღვანელო მოცემულია ქვემოთ.

ეს მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს მანამ, სანამ არ გამოჩნდება გარკვეული რემისია ან გაუმჯობესება. მკურნალობა შეიძლება შეწყდეს, როდესაც ლეიკოპენიის ხარისხი მიაღწევს მიუღებელ დონეს.

კლასიკური: ერთი ი.ვ. თითოეულ დღეს. 80-300 მგ/მ2 დოზით ან გაყოფილი პერორალური დოზებით. 300-600 მგ/მ2 ერთჯერადი ი.ვ. დოზა კვირაში.

მაღალი დოზა: ერთჯერადი ი.ვ. 10-20 დღის ინტერვალით. 600-1500 მგ/მ2 დოზით ან გაყოფილი პერორალური დოზებით.

მსგავსი ტოქსიკურობის სხვა ციტოსტატიკებთან კომბინაციაში გამოყენებისას შეიძლება საჭირო გახდეს დოზის შემცირება ან მკურნალობის გარეშე ინტერვალის გახანგრძლივება.

ციკლოფოსფამიდი აქტიურდება ღვიძლში მეტაბოლიზმით; ამიტომ სასურველია პერორალური და ინტრავენური შეყვანა. ჰემატოპოეზის მასტიმულირებელი აგენტების გამოყენება (კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორები და ერითროპოეზის მასტიმულირებელი საშუალებები) შეიძლება ჩაითვალოს მიელოსუპრესიასთან დაკავშირებული გართულებების შესამცირებლად და/ან სასურველი დოზის მიცემის უზრუნველსაყოფად.

საშარდე გზების ტოქსიკურობის რისკის შესამცირებლად, საკმარისი რაოდენობით სითხის დალევა ან ინფუზია უნდა მოხდეს ფორსირებული დიურეზის გამოწვევის მიზნით გამოყენებისას ან მის შემდეგ. ამიტომ ციკლოფოსფამიდი უნდა დაინიშნოს დილის საათებში. იხ. ნაწილი 4.4.

ციკლოფოსფამიდის ინექცია ან ინფუზია უნდა მოხდეს ძალიან ნელა, რათა შემცირდეს გამოყენების სიჩქარესთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციების ალბათობა (მაგ. სახის შეშუპება, თავის ტკივილი, ცხვირის შეშუპება, წვის შეგრძნება თავის კანზე).

მიღების მეთოდი

ციკლოფოსფამიდი არააქტიურია ღვიძლის ფერმენტების მიერ გააქტიურებამდე. თუმცა, ისევე როგორც ყველა ციტოტოქსიკი, რეკომენდირებულია რეკონსტიტუცია განხორციელდეს გაწვრთნილი პერსონალის მიერ დანიშნულ ადგილას.

პერსონალმა, რომელიც ახორციელებს პროცედურას, უნდა ატაროს დამცავი ხელთათმანები. ფრთხილად იყავით, რომ თვალებში არ ჩაგაგდოთ. პროცედურები არ უნდა ჩატარდეს ორსული ან მეძუძური ქალი პერსონალის მიერ.

ინტრავენური შეყვანა

ინტრავენური შეყვანა სასურველია იყოს ინფუზიით. ადმინისტრირება სწრაფია ი.ვ. იგი შეჰყავთ უშუალოდ პაციენტის ინტრავენურ ხაზზე. სიფრთხილეა საჭირო, რომ ვენიდან არ გაჟონოს, თუმცა ვენიდან შემთხვევით გამოსვლის შემთხვევაში განსაკუთრებული სიფრთხილე არ არის საჭირო. ინფუზიის დრო ასევე უნდა შეესაბამებოდეს შეყვანილი სითხის მოცულობასა და ტიპს.

უშუალოდ ინექციის შემთხვევაში, ციკლოფოსფამიდის პარენტერალური შეყვანისთვის საჭიროა ფიზიოლოგიური ხსნარით (0.9% ნატრიუმის ქლორიდი) პრაიმირება (იხ. ნაწილი 6.6). ხსნარის pH, რომელიც განზავებულია და მზადდება გამოსაყენებლად, არის 4-დან 6-მდე.

საინექციო წყალთან ერთად გამოსაყენებლად მომზადებული ციკლოფოსფამიდი ჰიპოტონურია და არ უნდა მოხდეს უშუალოდ შეყვანა. თუ ციკლოფოსფამიდი აღდგება სტერილურ წყალთან ერთად, ის უნდა შეიყვანოთ რეკომენდებული ინტრავენური ხსნარებით.

პარენტერალური მიღებისთვის პრეპარატი მთლიანად უნდა დაიშალა.

პარენტერალურად შეყვანილი წამლები ვიზუალურად უნდა შემოწმდეს ნაწილაკებზე ან გაუფერულებაზე შეყვანამდე, როდესაც ხსნარი და კონტეინერი ამის საშუალებას იძლევა.

პერორალური მიღება

პერორალური გამოყენებისთვის, ელექსირის მომზადება შესაძლებელია მშრალი ფხვნილის არომატული ელექსირის USP-ით გახსნით.

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

თირკმლის უკმარისობა

თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში, განსაკუთრებით თირკმელების მძიმე უკმარისობის დროს, ციკლოფოსფამიდის და მისი მეტაბოლიტების პლაზმური დონე შეიძლება გაიზარდოს თირკმელების ექსკრეციის შემცირების გამო. ეს უნდა იყოს გათვალისწინებული ასეთ პაციენტებში დოზის განსაზღვრისას, რადგან ამან შეიძლება გამოიწვიოს ტოქსიკურობის გაზრდა.

ციკლოფოსფამიდი და მისი მეტაბოლიტები შეიძლება გამოიდევნოს ორგანიზმიდან დიალიზით სხვადასხვა რაოდენობით, გამოყენებული დიალიზის სისტემის მიხედვით. პაციენტებში, რომლებიც იღებენ დიალიზს, უნდა იყოს დაცული ფიქსირებული ინტერვალი ციკლოფოსფამიდის შეყვანასა და დიალიზის სესიებს შორის (იხ. ნაწილი 4.4).

ღვიძლის უკმარისობა

ღვიძლის მძიმე უკმარისობისას ციკლოფოსფამიდის აქტივაცია შეიძლება შემცირდეს. ამან შეიძლება შეამციროს ციკლოფოსფამიდით თერაპიის ეფექტურობა და გასათვალისწინებელია შერჩეულ დოზაზე პასუხის განსაზღვრისას დოზის შერჩევით.

პედიატრიული მოსახლეობა

კონკრეტული ინფორმაცია ამ პოპულაციის შესახებ არ არსებობს. ბავშვებს ენიშნებათ ციკლოფოსფამიდი. არ არის მოხსენებული არასასურველი რეაქციები სპეციალურად ამ პოპულაციისთვის.

გერიატრიული მოსახლეობა

ვინაიდან ამ პოპულაციაში ღვიძლის, თირკმელების, გულის და სხვა ორგანოების ფუნქციები შეიძლება უფრო ხშირად იყოს დარღვეული, შეიძლება იყოს ქრონიკული დაავადებები და წამლების გამოყენება, ხანდაზმულ პაციენტებს შეიძლება დასჭირდეთ ტოქსიკურობის მონიტორინგი და დოზის კორექტირება.

4.3. უკუჩვენებები

ციკლოფოსფამიდი უკუნაჩვენებია პაციენტებში შემდეგი პირობებით:

ჰიპერმგრძნობელობა ციკლოფოსფამიდის ან მისი რომელიმე მეტაბოლიტის მიმართ.
მწვავე ინფექციები.
ძვლის ტვინის აპლაზია.
საშარდე გზების ინფექციები.
მწვავე უროეპითელური ტოქსიკურობა ციტოტოქსიური ქიმიოთერაპიის ან რადიოთერაპიის გამო.
შარდის დინების ობსტრუქცია.
ციკლოფოსფამიდი არ უნდა იქნას გამოყენებული არა ავთვისებიანი დაავადებების სამკურნალოდ, გარდა სიცოცხლისათვის საშიში სიტუაციებისა. ციკლოფოსფამიდი უკუნაჩვენებია ორსულობის დროს (იხ. პუნქტები 4.4 და 4.6).

4.4. სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

გაფრთხილებები

ანაფილაქსიური რეაქციები, ჯვარედინი მგრძნობელობა სხვა ალკილატორებთან

ციკლოფოსფამიდთან დაკავშირებით დაფიქსირდა ანაფილაქსიური რეაქციები, რომლებიც შეიძლება ფატალური იყოს. დაფიქსირდა ჯვარედინი მგრძნობელობა სხვა ალკილატორებთან.

მიელოსუპრესია, იმუნოსუპრესია, ინფექციები

ციკლოფოსფამიდით მკურნალობამ შეიძლება გამოიწვიოს ძვლის ტვინის დათრგუნვა და იმუნური პასუხის მნიშვნელოვანი დათრგუნვა. ციკლოფოსფამიდით გამოწვეული ძვლის ტვინის დათრგუნვამ შეიძლება გამოიწვიოს ლეიკოპენია, ნეიტროპენია, თრომბოციტოპენია (სისხლდენის მოვლენების მაღალი რისკი) და ანემია.

იმუნური პასუხის ძლიერმა დათრგუნვამ შეიძლება გამოიწვიოს სერიოზული და ზოგჯერ ფატალური ინფექციები. ციკლოფოსფამიდით ნამკურნალებებში დაფიქსირებული ინფექციები მოიცავს პნევმონიას, ისევე როგორც სხვა ბაქტერიულ, სოკოვან, ვირუსულ, პროტოზოულ და პარაზიტულ ინფექციებს.

ლატენტური ინფექციები შეიძლება ხელახლა გააქტიურდეს. ცნობილია, რომ მრავალი სხვადასხვა ბაქტერიული, სოკოვანი, ვირუსული, პროტოზოული და პარაზიტული ინფექცია შეიძლება ხელახლა გააქტიურდეს.

ინფექციებს სათანადო მკურნალობა უნდა ჩაუტარდეს.

მკურნალი ექიმის შეხედულებისამებრ, ნეიტროპენიის ზოგიერთ შემთხვევაში შესაძლოა საჭირო გახდეს ანტიმიკრობული პროფილაქტიკა. ნეიტროპენიური ცხელების დროს უნდა დაინიშნოს ანტიბიოტიკები და/ან ანტიმიკოტიკები.

განსაკუთრებული სიფრთხილეა საჭირო ციკლოფოსფამიდის გამოყენებისას პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ძვლის ტვინის ფუნქციის მძიმე დათრგუნვა ან იმუნური პასუხი.

ციკლოფოსფამიდი არ უნდა დაინიშნოს პაციენტებში ლეიკოციტების რაოდენობა 2500/მიკროლიტრი (უჯრედ/მმ3) და/ან თრომბოციტების რაოდენობა 50000/მიკროლიტრზე (უჯრედ/მმ3), როდესაც მისი გამოყენება არ არის მკაცრად საჭირო.

ციკლოფოსფამიდის გამოყენება არ შეიძლება მძიმე ინფექციით დაავადებულ პაციენტებში. პაციენტებში, რომლებსაც უვითარდებათ მძიმე ინფექცია მკურნალობის დროს, მისი გამოყენება უნდა შეწყდეს ან დოზა შემცირდეს.

როგორც წესი, ციკლოფოსფამიდის დოზების მატებასთან ერთად მცირდება პერიფერიული სისხლის უჯრედები და თრომბოციტების რაოდენობა და იზრდება მათი ნორმალურად დასაბრუნებლად საჭირო დრო.

ლეიკოციტების და თრომბოციტების რაოდენობა ჩვეულებრივ მცირდება ყველაზე დაბალ დონემდე მკურნალობის 1 და 2 კვირაში. ძვლის ტვინი აღდგება შედარებით მოკლე დროში და პერიფერიული სისხლის უჯრედების რაოდენობა ნორმას უბრუნდება, როგორც წესი, დაახლოებით 20 დღეში.

ძვლის ტვინის უფრო მძიმე დათრგუნვა უნდა იყოს მოსალოდნელი იმ პაციენტებში, რომლებიც ადრე იღებდნენ ქიმიოთერაპიას და/ან რადიოთერაპიას, ან რომლებიც იღებენ ქიმიოთერაპიას და/ან რადიოთერაპიას ციკლოფოსფამიდის გარდა.

მკურნალობის მთელი პერიოდის განმავლობაში ყველა პაციენტი უნდა იყოს ჰემატოლოგიური მონიტორინგი.

შარდსასქესო სისტემა და თირკმლის ტოქსიკურობა

ციკლოფოსფამიდით თერაპიის დროს დაფიქსირდა ჰემორაგიული ცისტიტი, პიელიტი, ურეთერიტი და ჰემატურია. შარდის ბუშტში ჩანს წყლული/ნეკროზი, ფიბროზი/კონტრაქტურა და მეორადი კიბო. უროტოქსიურობამ შეიძლება მოითხოვოს თერაპიის შეწყვეტა.

ცისტექტომია შეიძლება საჭირო გახდეს ფიბროზის, სისხლდენის ან მეორადი ავთვისებიანი სიმსივნეების გამო. ასევე დაფიქსირდა ფატალური უროტოქსიურობის შემთხვევები.

უროტოქსიურობა არის ტოქსიკურობა, რომელიც შეიძლება გამოვლინდეს ციკლოფოსფამიდის ხანგრძლივი და მოკლევადიანი გამოყენებისას. ცნობილია, რომ ჰემორაგიული ცისტიტი შეიძლება განვითარდეს ციკლოფოსფამიდის ერთჯერადი დოზის შემდეგ.

ბუსულფანით წინა მკურნალობა ან ბუსულფანის ერთდროული გამოყენება ზრდის ციკლოფოსფამიდით გამოწვეული ჰემორაგიული ცისტიტის რისკს.

ცისტიტი, როგორც წესი, თავდაპირველად ბაქტერიულია. ამას შეიძლება მოჰყვეს მეორადი ბაქტერიული კოლონიზაცია.

მკურნალობის დაწყებამდე უნდა შემოწმდეს საშარდე სისტემის ობსტრუქცია და ასეთის არსებობის შემთხვევაში გამოსწორდეს. იხ. ნაწილი 4.3.

შარდის ნალექი რეგულარულად უნდა შემოწმდეს ერითროციტებზე და ურო/ნეფროტოქსიურობის სხვა ნიშნებზე. ციკლოფოსფამიდი ყოველთვის სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული საშარდე გზების აქტიური ინფექციების მქონე პაციენტებში.

ფორსირებულმა დიურეზმა მესნათი შესაბამისი მკურნალობით და/ან ძლიერი ჰიდრატაციით შეიძლება მნიშვნელოვნად შეამციროს შარდის ბუშტის ტოქსიკურობის სიხშირე და სიმძიმე. მნიშვნელოვანია იმის უზრუნველყოფა, რომ პაციენტებმა დაიცვან ბუშტი რეგულარული ინტერვალებით.

ჰემატურია ჩვეულებრივ უბრუნდება ნორმას ციკლოფოსფამიდით თერაპიის შეწყვეტიდან რამდენიმე დღეში, მაგრამ ზოგჯერ მუდმივი ხასიათისაა.

მძიმე ჰემორაგიული ცისტიტის შემთხვევაში, როგორც წესი, საჭიროა ციკლოფოსფამიდით თერაპიის შეწყვეტა.

ნეფროტოქსიურობა, მათ შორის თირკმლის მილაკოვანი ნეკროზი, ასევე დაფიქსირდა ციკლოფოსფამიდით თერაპიის დროს.

ციკლოფოსფამიდის მიღებისას დაფიქსირდა ჰიპონატრიემია, რომელიც დაკავშირებულია სხეულის მთლიანი წყლის მომატებასთან, მწვავე წყლით ინტოქსიკაციასთან და ანტიდიურეზული ჰორმონის არასათანადო სეკრეციის სინდრომთან. ცნობილია, რომ ეს პირობები შეიძლება ფატალური იყოს.

კარდიოტოქსიკურობა, გამოყენება გულის პაციენტებში

ცნობილია, რომ მიოკარდიტი და მიოპერიკარდიტი, რომელსაც თან ახლავს მნიშვნელოვანი პერიკარდიული გამონაჟონი და გულის ტამპონადა, შეიძლება განვითარდეს ციკლოფოსფამიდით თერაპიის დროს, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს მძიმე და ზოგჯერ ფატალური გულის უკმარისობა.

ჰისტოპათოლოგიურმა გამოკვლევამ აჩვენა ძირითადად ჰემორაგიული მიოკარდიტი. ჰემოპერიკარდიუმი აღმოჩნდა მეორადი ჰემორაგიული მიოკარდიტისა და მიოკარდიუმის ნეკროზის გამო.

გულის მწვავე ტოქსიკურობა დაფიქსირდა ციკლოფოსფამიდის ერთჯერადი 2 მგ/კგ დოზით.

სუპრავენტრიკულური არითმიები (წინაგულების ფიბრილაციის და თრთოლვის ჩათვლით), ასევე პარკუჭოვანი არითმიები (მკვეთრი QT გახანგრძლივება პარკუჭოვანი ტაქიარითმიით) დაფიქსირდა პაციენტებში მკურნალობის სქემების ზემოქმედების შემდეგ, მათ შორის ციკლოფოსფამიდის, სხვა კარდიოტოქსიკურობის არარსებობის შემთხვევაშიც კი.

ციკლოფოსფამიდის კარდიოტოქსიკურობის რისკი შეიძლება გაიზარდოს, მაგალითად, ციკლოფოსფამიდის მაღალი დოზების შემდეგ, ხანდაზმულებში გამოყენებისას და პაციენტებში, რომლებიც ადრე იღებდნენ რადიოთერაპიას გულის არეში და/ან ადრე მკურნალობდნენ ან სხვა კარდიოტოქსიურ აგენტებთან ერთად. იხ. განყოფილება 4.5.

განსაკუთრებული სიფრთხილე უნდა გამოიჩინონ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ კარდიოტოქსიკურობის ან უკვე არსებული გულის დაავადების რისკ-ფაქტორები.

ფილტვის ტოქსიკურობა

ციკლოფოსფამიდით თერაპიის შემდეგ დაფიქსირდა პნევმონიტი და ფილტვის ფიბროზი. ასევე აღწერილია ფილტვების ვენო-ოკლუზიური და ფილტვების ტოქსიკურობის სხვა ფორმები.

აღწერილია ფილტვების ტოქსიკურობა, რომელიც იწვევს სუნთქვის უკმარისობას. მიუხედავად იმისა, რომ ციკლოფოსფამიდით გამოწვეული ფილტვის ტოქსიკურობა შეინიშნება დაბალი სიხშირით, დაზარალებული პაციენტებისთვის პროგნოზი ცუდია. განსაკუთრებით გვიან დაწყებული პნევმონიტი (დაწყებული ციკლოფოსფამიდით თერაპიის დაწყებიდან 6 თვის შემდეგ), როგორც ჩანს, დაკავშირებულია მაღალი სიკვდილიანობით. პნევმონიტი შეიძლება განვითარდეს ციკლოფოსფამიდით მკურნალობიდან წლების შემდეგ. ფილტვების მწვავე ტოქსიკურობა დაფიქსირდა ციკლოფოსფამიდის ერთჯერადი დოზის შემდეგ.

ავთვისებიანი სიმსივნის მეორადი განვითარება

ყველა ციტოტოქსიური თერაპიის მსგავსად, ციკლოფოსფამიდის თერაპია შეიცავს მეორადი სიმსივნეების და მათი წინამორბედების განვითარების რისკს, როგორც გვიანი შედეგები. გარდა მიელოდისპლასტიკური ცვლილებების გაზრდილი რისკისა, რომელიც ნაწილობრივ პროგრესირებს მწვავე ლეიკემიამდე, იზრდება საშარდე სისტემის კიბოს რისკიც. სხვა ავთვისებიანი სიმსივნეები, რომლებიც დაფიქსირდა ციკლოფოსფამიდის გამოყენების შემდეგ ან ციკლოფოსფამიდის გამოყენების პროტოკოლებში, მოიცავს ლიმფომას, ფარისებრი ჯირკვლის კიბოს და სარკომას.

ზოგიერთ შემთხვევაში, მეორადი ავთვისებიანი განვითარება მოხდა ციკლოფოსფამიდით მკურნალობის შეწყვეტიდან წლების შემდეგ. ასევე დაფიქსირდა ავთვისებიანი განვითარება საშვილოსნოში ზემოქმედების შემდეგ.

ღვიძლის ვენო-ოკლუზიური დაავადება

ღვიძლის ვენო-ოკლუზიური დაავადება (VOLD) დაფიქსირდა მათში, ვინც ღებულობდა ციკლოფოსფამიდს.

ციტორედუქციური სქემა ციკლოფოსფამიდით კომბინირებული მთელი სხეულის დასხივებასთან, ბუსულფანთან ან სხვა აგენტებთან ძვლის ტვინის ტრანსპლანტაციის მოსამზადებლად (იხ. ნაწილი 4.5) იდენტიფიცირებულია, როგორც VOLD-ის განვითარების მნიშვნელოვანი რისკფაქტორი. ციტორედუქციური თერაპიის გამო გამოწვეული ეს კლინიკური სინდრომი, რომელიც ჩვეულებრივ ხდება ტრანსპლანტაციის შემდეგ 1-2 კვირაში, ხასიათდება წონის უეცარი მატებით, მტკივნეული ჰეპატომეგალიით, ასციტით და ჰიპერბილირუბინემიის/სიყვითლის ნიშნებით.

თუმცა, ცნობილია, რომ VOLD შეიძლება განვითარდეს თანდათანობით პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ციკლოფოსფამიდს დიდი ხნის განმავლობაში და დაბალი იმუნოსუპრესიული დოზებით.

ჰეპატორენალური სინდრომი და მრავალორგანული უკმარისობა შეიძლება განვითარდეს, როგორც ღვიძლის ვენოკლუზიური დაავადების გართულება. ცნობილია, რომ ციკლოფოსფამიდით გამოწვეული ღვიძლის ვენო-ოკლუზიური დაავადება შეიძლება ფატალური იყოს.

შემდეგი მიდრეკილი ფაქტორები ზრდის VOLD-ის განვითარების რისკს ციტორედუქციული მაღალი დოზებით:

უკვე არსებული ღვიძლის დისფუნქციები.
წინა რადიოთერაპია მუცლის არეში.
შესრულების ცუდი ქულა.

გენოტოქსიკურობა

ციკლოფოსფამიდი მუტაგენური და გენოტოქსიურია როგორც სომატურ უჯრედებში, ასევე ქალისა და მამაკაცის ჩანასახებში. ამიტომ, ციკლოფოსფამიდით მკურნალობის დროს ქალები არ უნდა დაორსულდნენ და მამაკაცებს არ უნდა ჰყავდეთ შვილი.

პაციენტები (კაცები ან ქალები), რომლებიც იღებენ მკურნალობას, უნდა დაელოდონ მკურნალობის დასრულებიდან სულ მცირე 6-დან 12 თვემდე, სანამ შეეცდებიან ბავშვის გაჩენას.

ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ოოციტების ციკლოფოსფამიდის ზემოქმედება ფოლიკულური განვითარების დროს ამცირებს იმპლანტაციის სიჩქარეს და სიცოცხლისუნარიან ორსულობას და ზრდის მალფორმაციების რისკს. ეს ეფექტი გასათვალისწინებელია, თუ განაყოფიერება ან ორსულობა იგეგმება ციკლოფოსფამიდით მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ. მიუხედავად იმისა, რომ ადამიანებში ეს ზუსტად არ არის ცნობილი, ფოლიკულის განვითარების პერიოდი შეიძლება იყოს 12 თვეზე მეტი.

ამ პერიოდში სექსუალურად აქტიურმა ქალებმა და მამაკაცებმა უნდა გამოიყენონ ჩასახვის საწინააღმდეგო ეფექტური მეთოდები. ნაყოფიერებისთვის იხილეთ ნაწილი 4.6.

ჭრილობების შეხორცების დარღვევა

ციკლოფოსფამიდმა შეიძლება ხელი შეუშალოს ჭრილობის ნორმალურ შეხორცებას.ალოპეცია

დაფიქსირდა თმის ცვენა ციკლოფოსფამიდის გამოყენებისას; თმის ცვენა უფრო ხშირია მაღალი დოზებით. თმის ცვენა შეიძლება გადაიზარდოს სიმელოტემდე.

მკურნალობის შემდეგ, ზოგჯერ მკურნალობის გაგრძელების დროსაც კი, თმა შეიძლება კვლავ გაიზარდოს, თუნდაც განსხვავებული სტრუქტურის ან ფერის იყოს.

გულისრევა და ღებინება

ციკლოფოსფამიდის მიღებამ შეიძლება გამოიწვიოს გულისრევა და ღებინება.

გულისრევისა და ღებინების პრევენციისა და გასაუმჯობესებლად უნდა დაიცვან ანტიემეტური საშუალებების გამოყენების მიმდინარე გაიდლაინები. ალკოჰოლის მიღებამ შეიძლება გაზარდოს ციკლოფოსფამიდით გამოწვეული გულისრევა და ღებინება.

სტომატიტი ციკლოფოსფამიდის მიღებამ შეიძლება გამოიწვიოს სტომატიტი (პირის ღრუს მუკოზიტი). სტომატიტის პროფილაქტიკისა და განკურნების მიზნით უნდა დაიცვან არსებული გაიდლაინები.

პარავენური შეყვანა

ციკლოფოსფამიდის ციტოსტატიკური მოქმედება ძირითადად ვლინდება მისი გააქტიურების შემდეგ, რაც ხდება ღვიძლში. ამიტომ, შემთხვევითი ექსტრავასკულარული შეყვანის შედეგად ქსოვილის დაზიანების რისკი დაბალია.

თუ ციკლოფოსფამიდი უნებლიედ შეყვანილია ინტრავენურად, ინფუზია დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს, ციკლოფოსფამიდის ექსტრავასკულარული ხსნარის ასპირაცია კანულაში და სხვა შესაბამისი ზომების მიღება.

გამოყენება თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში

თირკმელების ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში, განსაკუთრებით თირკმელების მძიმე უკმარისობის დროს, შეიძლება გაიზარდოს ციკლოფოსფამიდის და მისი მეტაბოლიტების პლაზმური დონეები თირკმელების ექსკრეციის შემცირების გამო. ეს გასათვალისწინებელია ასეთ პაციენტებში დოზის განსაზღვრისას, რადგან ამან შეიძლება გამოიწვიოს ტოქსიკურობის გაზრდა (იხ. პუნქტი 4.2).

ღვიძლის უკმარისობა

ღვიძლის მძიმე უკმარისობამ შეიძლება გამოიწვიოს ციკლოფოსფამიდის აქტივაციის შემცირება. ამან შეიძლება შეამციროს ციკლოფოსფამიდით თერაპიის ეფექტურობა და გასათვალისწინებელია შერჩეულ დოზაზე პასუხის განსაზღვრისას დოზის შერჩევით.

გამოყენება ადრენალექტომიის მქონე პაციენტებში

თირკმელზედა ჯირკვლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში ციტოსტატიკების, მათ შორის ციკლოფოსფამიდის გამოყენებისას, შესაძლოა საჭირო გახდეს კორტიკოიდების შემცვლელი დოზის გაზრდა ციტოტოქსიური ტოქსიკურობის გამო სტრესის გამო.

4.5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

თუ საჭიროა სხვა ნივთიერებების ან მკურნალობის ერთდროული ან თანმიმდევრული გამოყენება, რომლებიც აძლიერებენ ტოქსიკური ეფექტების სიხშირეს და სიმძიმეს (ფარმაკოდინამიკური ან ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედების გზით), ცალკეული პაციენტები გულდასმით უნდა შეფასდეს მოსალოდნელი სარგებლისა და რისკის თვალსაზრისით.

პაციენტები, რომლებიც იღებენ ასეთ კომბინირებულ თერაპიას, მჭიდროდ უნდა აკონტროლონ ტოქსიკურობის ნიშნები, რათა დრო დარჩეს ინტერვენციისთვის. პაციენტები, რომლებიც იყენებენ ციკლოფოსფამიდის კომბინაციას და მედიკამენტებს, რომლებიც ამცირებენ პრეპარატის აქტივაციას, უნდა იყვნენ მჭიდრო მონიტორინგი თერაპიული ეფექტურობის შესაძლო შემცირებისა და დოზის კორექტირების აუცილებლობისთვის.

ურთიერთქმედება, რომელიც ცვლის ციკლოფოსფამიდის და მისი მეტაბოლიტების ფარმაკოკინეტიკას

ციკლოფოსფამიდის დაქვეითებულმა აქტივაციამ შეიძლება შეცვალოს ციკლოფოსფამიდის თერაპიის ეფექტურობა. ნივთიერებები, რომლებიც ამცირებენ ციკლოფოსფამიდის აქტივაციას, მოიცავს:

აპრეპიტანტი.
ბუპროპიონი.
ბუსულფანი: დაქვეითებული კლირენსი და პრეპარატის ნახევარგამოყოფის გახანგრძლივება დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ციკლოფოსფამიდის მაღალ დოზებს ბუსულფანით მაღალი დოზებით თერაპიის შემდეგ 24 საათზე ნაკლებ დროში.
ციპროფლოქსაცინი: როდესაც ინიშნება ციკლოფოსფამიდით მკურნალობამდე (განსაკუთრებით ძვლის ტვინის ტრანსპლანტაციისთვის)
ნაჩვენებია, რომ ციპროფლოქსაცინმა შეიძლება გამოიწვიოს ძირითადი დაავადების რეციდივი.

ქლორამფენიკოლი.
ფლუკონაზოლი.
იტრაკონაზოლი.
პრასუგრელი.
სულფონამიდები.
თიოტეპა: ცნობილია, რომ თიოტეპა ძლიერად აფერხებს ციკლოფოსფამიდის ბიოაქტივაციას მაღალი დოზების ქიმიოთერაპიის სქემებში, რომლებიც შეყვანილია ციკლოფოსფამიდამდე 1 საათით ადრე.
ნივთიერებები, რომლებიც იწვევენ ციკლოფოსფამიდის ციტოტოქსიური მეტაბოლიტების კონცენტრაციის ზრდას, მოიცავს:

ალოპურინოლი.
ქლორალჰიდრატი
ციმეტიდინი.
დისულფირამი.
გლიცერალდეჰიდი.
ღვიძლის და ღვიძლგარე მიკროსომური ფერმენტები ადამიანებში (მაგ. ციტოქრომ P450 ფერმენტები): როდესაც გამოიყენება ისეთი ნივთიერებები, როგორიცაა რიფამპინი, ფენობარბიტალი, კარბამაზეპინი, ფენიტოინი, წმინდა იოანეს ვორტი და კორტიკოსტეროიდები, რომლებიც, როგორც ცნობილია, ზრდის ღვიძლის და ექსტრაჰეპეტური ფერმენტების აქტივობას. ციკლოფოსფამიდთან ერთად უნდა აღინიშნოს, რომ ამ ფერმენტების სტიმულირება შესაძლებელია ადრე გამოყენებისას.
პროტეაზას ინჰიბიტორები: პროტეაზას ინჰიბიტორებთან ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება გაზარდოს ციტოტოქსიური მეტაბოლიტების კონცენტრაცია. პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ციკლოფოსფამიდს, დოქსორუბიცინს და ეტოპოზიდის პროტოკოლს (CDE), პროტეაზას ინჰიბიტორებზე დაფუძნებული მკურნალობა დაკავშირებული იყო უფრო ხშირ ინფექციებთან და ნეიტროპენიასთან, ვიდრე NNRTI (არანუკლეო-უკუ ტრანსკრიპტაზას ინჰიბიტორი) დაფუძნებული პროტოკოლები.
ონდანსეტრონი.
იყო შეტყობინებები ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედების შესახებ ონდანსეტრონსა და მაღალი დოზების ციკლოფოსფამიდს შორის, რამაც გამოიწვია ციკლოფოსფამიდის AUC (მრუდის ქვეშ მდებარე არე) დონის დაქვეითება.

ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება და ურთიერთქმედება, რომლებიც გავლენას ახდენს ციკლოფოსფამიდის გამოყენებაზე უცნობი მექანიზმებით

ციკლოფოსფამიდის მსგავსი ტოქსიკურობის სხვა აგენტებთან ერთდროულმა ან თანმიმდევრულმა გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს კომბინირებული (გაძლიერებული) ტოქსიკური ეფექტები.

ნივთიერებები, რომლებიც ციკლოფოსფამიდთან ერთად იწვევენ ჰემატოტოქსიკურობის გაზრდას და/ან იმუნოსუპრესიას მოიცავს:

ანგიოტენზინ გარდამქმნელი ფერმენტის (აგფ) ინჰიბიტორები: აგფ ინჰიბიტორებს შეუძლიათ ლეიკოპენია გამოიწვიოს.
ნატალიზუმაბი.
პაკლიტაქსელი: დაფიქსირდა ჰემატოტოქსიკურობის მომატება პაკლიტაქსელის ინფუზიის შემდეგ ციკლოფოსფამიდის შეყვანისას.
თიაზიდური ჯგუფის შარდმდენები.
ზიდოვუდინი.
კლოზაპინი.
ნივთიერებები, რომლებიც იწვევენ კარდიოტოქსიკურობის გაზრდას ციკლოფოსფამიდთან ერთდროული გამოყენებისას, მოიცავს: ● ანტრასიკლინლერს.

ციტარაბინი.
პენტოსტატინი.
რადიოთერაპია გამოიყენება გულის არეში.
ტრასტუზუმაბი.
ნივთიერებები, რომლებიც იწვევენ ფილტვების ტოქსიკურობის გაზრდას ციკლოფოსფამიდთან ერთად მიღებისას, მოიცავს:

ამიოდარონი.
G-CSF (გრანულოციტების კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორი), GM-CSF (გრანულოციტების მაკროფაგების კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორი): დაფიქსირდა ცნობები ფილტვების ტოქსიკურობის გაზრდის შესახებ, როდესაც G-CSF ან GM-CSF გამოიყენება ციტოტოქსიური ქიმიოთერაპიით, მათ შორის ციკლოფოსფამიდის ჩათვლით.
ნივთიერებები, რომლებიც იწვევენ ნეფროტოქსიკურობის გაზრდას ციკლოფოსფამიდთან ერთდროული გამოყენებისას, მოიცავს:

ამფოტერიცინი B.
ინდომეტაცინი: დაფიქსირდა წყლის მწვავე ინტოქსიკაცია ინდომეტაცინთან ერთდროული გამოყენებისას.
სხვა ნივთიერებები, რომლებიც იწვევენ მომატებულ ტოქსიკურობას ციკლოფოსფამიდთან ერთად მიღებისას, მოიცავს:

აზათიოპრინი: ჰეპატოტოქსიურობის (ღვიძლის ნეკროზი) გაზრდილი რისკი.
ბუსულფანი: ცნობილია, რომ გაზრდილია ღვიძლის ვენოოკლუზიური დაავადების და მუკოზიტის სიხშირე.
პროტეაზას ინჰიბიტორები: ცნობილია, რომ გაიზარდა მუკოზიტის სიხშირე.
სხვა ურთიერთქმედებანი

ალკოჰოლი

სიმსივნის საწინააღმდეგო ეფექტურობის დაქვეითება დაფიქსირდა ეთანოლის (ალკოჰოლის) მიღებისას პერორალურად ციკლოფოსფამიდის დაბალი დოზით სიმსივნის წარმოქმნილ ექსპერიმენტულ ცხოველებში.

ზოგიერთ პაციენტში ალკოჰოლმა შეიძლება გაზარდოს ციკლოფოსფამიდით გამოწვეული ღებინება და გულისრევა.

ეტანერცეპტი
პაციენტებში ვეგენერის გრანულომატოზით, არაკანის მყარი ავთვისებიანი სიმსივნეების სიხშირე გაიზარდა ეტანერცეპტის დამატებით მკურნალობის სტანდარტულ პროტოკოლებში, მათ შორის ციკლოფოსფამიდში.

მეტრონიდაზოლი
მწვავე ენცეფალოპათია დაფიქსირდა პაციენტში, რომელიც იღებდა მეტრონიდაზოლს ციკლოფოსფამიდთან ერთად. მიზეზობრივი კავშირი არ არის ნათელი.

ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევაში, ციკლოფოსფამიდის და მეტრონიდაზოლის ერთდროულმა გამოყენებამ გამოიწვია ციკლოფოსფამიდის ტოქსიკურობის ზრდა.

ტამოქსიფენი
ციკლოფოსფამიდის ტამოქსიფენთან ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება გაზარდოს თრომბოემბოლიური გართულებების რისკი.

ურთიერთქმედება, რომელიც ცვლის სხვა თანმხლები წამლების ფარმაკოკინეტიკას და/ან ეფექტს

ბუპროპიონი ციკლოფოსფამიდის მეტაბოლიზმი CYP2B6-ით შეიძლება გავლენა იქონიოს ბუპროპიონის მეტაბოლიზმზე.

კუმარინები

ვარფარინის ეფექტის გაზრდა ან შემცირება აღინიშნა პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ციკლოფოსფამიდს ვარფარინთან ერთად.

ციკლოსპორინი
პაციენტებს, რომლებიც იღებდნენ ციკლოსპორინს ციკლოფოსფამიდთან ერთად, აღენიშნებოდათ ციკლოსპორინის დაბალი შრატში კონცენტრაცია მათთან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ მარტო ციკლოსპორინს. ამ ურთიერთქმედებამ შეიძლება გამოიწვიოს ტრანსპლანტატი მასპინძლის წინააღმდეგ დაავადების სიხშირე.

დეპოლარიზებული მიორელაქსანტები
ციკლოფოსფამიდით თერაპია მნიშვნელოვნად და სამუდამოდ აფერხებს ქოლინესტერაზას აქტივობას. გახანგრძლივებული აპნოე შეიძლება განვითარდეს პაციენტებში, რომლებიც იღებენ დეპოლარიზაციულ მიორელაქსანტს (მაგ. სუქცინილქოლინს) ციკლოფოსფამიდთან ერთად. თუ პაციენტები, რომლებიც მიიღებენ ზოგად ანესთეზიას, იყენებდნენ ციკლოფოსფამიდს ბოლო 10 დღის განმავლობაში, ანესთეზიოლოგი უნდა გააფრთხილოს ამის შესახებ.

დიგოქსინი, ბეტა-აცეტილ დიგოქსინი
ცნობილია, რომ ციტოტოქსიურმა თერაპიამ შეიძლება შეაფერხოს დიგოქსინის და ბეტა-აცეტილ დიგოქსინის ტაბლეტების ნაწლავური შეწოვა.

ვაქცინები
მოსალოდნელია, რომ ციკლოფოსფამიდის იმუნოსუპრესიული ეფექტი შეამცირებს პასუხს ვაქცინებზე. ცოცხალი ვაქცინების გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს ვაქცინასთან დაკავშირებული ინფექციები.

ვერაპამილი
ციტოტოქსიური თერაპია არღვევს პერორალურად შეყვანილი ვერაპამილის ნაწლავში შეწოვას.

4.6. ორსულობა და ლაქტაცია

ზოგადი რჩევა

ორსულობის კატეგორია: დ.

ციკლოფოსფამიდს აქვს მავნე ფარმაკოლოგიური მოქმედება ორსულობაზე და/ან ნაყოფზე/ახალშობილზე.

ვინაიდან ENDOXAN-ის უსაფრთხოდ გამოყენება არ დადასტურებულა ორსულ ქალებში, თავიდან უნდა იქნას აცილებული მისი გამოყენება ორსულობის დროს;

ის უნდა იქნას გამოყენებული მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ სარგებელი ამართლებს ნაყოფისთვის შესაძლო რისკს.

რეპროდუქციული პოტენციალის ქალები/კონტრაცეფცია

ციკლოფოსფამიდი უკუნაჩვენებია ორსულობის დროს (იხ. პუნქტი 4.3).

პაციენტებმა (მამაკაცებმა ან ქალებმა), რომლებიც მკურნალობენ ციკლოფოსფამიდით, უნდა დაიწყონ ბავშვის გაჩენის მცდელობა მკურნალობის დასრულებიდან სულ მცირე 6-12 თვის შემდეგ.

რეკომენდებულია სქესობრივად აქტიური ქალებისა და მამაკაცების დაცვა ეფექტური კონტრაცეფციით პრეპარატის გამოყენებისას და პრეპარატის გამოყენებიდან 6-12 თვემდე.

ორსულობის პერიოდი

ციკლოფოსფამიდი უკუნაჩვენებია ორსულობის დროს (იხ. პუნქტი 4.3).

ციკლოფოსფამიდი კვეთს პლაცენტას. ციკლოფოსფამიდით თერაპიას აქვს გენოტოქსიური ეფექტი და იწვევს ნაყოფის ზიანს ორსულ ქალზე დანიშვნისას. პაციენტებმა (მამაკაცებმა ან ქალებმა), რომლებიც მკურნალობენ ციკლოფოსფამიდით, უნდა დაიწყონ ბავშვის გაჩენის მცდელობა მკურნალობის დასრულებიდან სულ მცირე 6-დან 12 თვემდე ლოდინის შემდეგ.

დარღვევები დაფიქსირდა დედებში დაბადებულ ბავშვებში, რომლებიც იყენებდნენ ციკლოფოსფამიდს ორსულობის პირველ ტრიმესტრში. თუმცა, არსებობს ცნობები, სადაც ნათქვამია, რომ მალფორმაციები არ დაფიქსირებულა იმ დედების ჩვილებში, რომლებიც იყენებდნენ ციკლოფოსფამიდს ორსულობის პირველ ტრიმესტრში.

საშვილოსნოში ციკლოფოსფამიდის ზემოქმედება იწვევს აბორტს, ნაყოფის ზრდის შეფერხებას და ფეტოტოქსიურ ეფექტებს, მათ შორის ახალშობილთა ლეიკოპენიას, ანემიას, პანციტოპენიას, ძვლის ტვინის მძიმე ჰიპოპლაზიას და გასტროენტერიტს. ის გვიჩვენებს, რომ დაორსულების შეუძლებლობის და დეფორმაციის რისკი გრძელდება მანამ, სანამ ფოლიკულები რჩება (იხ. სექცია 4.4, გენოტოქსიკურობა).

თუ ციკლოფოსფამიდი გამოიყენებოდა ორსულობის დროს ან თუ პაციენტი დაორსულდა ამ პრეპარატის მიღებისას ან მიღების შემდეგ (იხ. პუნქტი 4.4, გენოტოქსიურობა), პაციენტს უნდა ეცნობოს ნაყოფისთვის პრეპარატის შესაძლო ზიანის შესახებ.

ლაქტაციის პერიოდი

ციკლოფოსფამიდი გადადის დედის რძეში. ნეიტროპენია, თრომბოციტოპენია, ჰემოგლობინის დონის დაქვეითება და დიარეა დაფიქსირდა მეძუძური დედების ახალშობილებში ციკლოფოსფამიდით თერაპიის მიღებისას. ციკლოფოსფამიდით თერაპიის მიღებისას დედებმა არ უნდა აჭამონ ჩვილებს ძუძუთი.

რეპროდუქციული უნარი/ნაყოფიერება

ციკლოფოსფამიდი ურთიერთქმედებს ოოგენეზთან და სპერმატოგენეზთან. მას შეუძლია ორივე სქესის სტერილობა გამოიწვიოს. სტერილობის განვითარება დამოკიდებულია ციკლოფოსფამიდის დოზაზე, მკურნალობის ხანგრძლივობაზე და სასქესო ჯირკვლების მდგომარეობაზე მკურნალობის დროს. ზოგიერთ პაციენტში ციკლოფოსფამიდის გამო სტერილობა შეიძლება შეუქცევადი იყოს.

ამ პერიოდში სექსუალურად აქტიურმა ქალებმა და მამაკაცებმა უნდა გამოიყენონ ჩასახვის საწინააღმდეგო ეფექტური მეთოდები.

ქალი პაციენტები

ქალების მნიშვნელოვან ნაწილს, რომლებიც მკურნალობენ ციკლოფოსფამიდით, განიცდიან გარდამავალ ან მუდმივ ამენორეას ესტროგენის დონის დაქვეითებით და გონადოტროპინების დონის მატებით.

განსაკუთრებით ხანდაზმულ ქალებში, ამენორეა შეიძლება იყოს მუდმივი.

ოლიგომენორეა ასევე აღწერილია ციკლოფოსფამიდის თერაპიასთან დაკავშირებით.

პრეპუბერტატულ გოგონებში, რომლებიც მკურნალობენ ციკლოფოსფამიდით, მეორადი სქესობრივი მახასიათებლები ჩვეულებრივ ვითარდება და მენსტრუაცია ხდება რეგულარული.

გოგონები, რომლებიც მკურნალობენ ციკლოფოსფამიდით პრეპუბერტულ პერიოდში, ჩვეულებრივ, შეუძლიათ დაორსულდნენ, როდესაც ისინი გახდებიან ზრდასრული.

ნაადრევი მენოპაუზის რისკი (მენსტრუაციის შეწყვეტა 40 წლამდე) იზრდება გოგონებში, რომლებიც იღებენ ციკლოფოსფამიდით თერაპიას და რომელთა საკვერცხის ფუნქციები ნორმალური რჩება თერაპიის დასრულების შემდეგ.

მამაკაცი პაციენტები

მამაკაცებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ციკლოფოსფამიდით, გაზრდილია გონადოტროპინის დონე (ტესტოსტერონის ნორმალური სეკრეცია)

ოლიგოსპერმია ან აზოოსპერმია შეიძლება განვითარდეს ერთად.

ამ პაციენტებში, როგორც წესი, არ არის გაუარესებული სექსუალური ძალა და ლიბიდო.

პრეპუბერტატულ ბიჭებში, რომლებიც მკურნალობენ ციკლოფოსფამიდით, მეორადი სქესობრივი მახასიათებლები ჩვეულებრივ ვითარდება ნორმალურად, მაგრამ შეიძლება განვითარდეს ოლიგოსპერმია ან აზოოსპერმია.

შეიძლება განვითარდეს სათესლე ჯირკვლის ატროფიის გარკვეული ხარისხი.

აზოოსპერმია, რომელიც დაკავშირებულია ციკლოფოსფამიდით თერაპიასთან, შეიძლება შექცევადი იყოს ზოგიერთ პაციენტში, მკურნალობის შეწყვეტიდან წლების შემდეგაც კი.

4.7. ზემოქმედება ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

არასასურველი ეფექტები შეიძლება განვითარდეს პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ ციკლოფოსფამიდით, რამაც შეიძლება გავლენა მოახდინოს ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე, მათ შორის, მაგალითად, თავბრუსხვევა/ძილიანობა, ბუნდოვანი მხედველობა და მხედველობის დარღვევა. თითოეული პაციენტისთვის ინდივიდუალურად უნდა გადაწყდეს ავტომობილის მართვა თუ მექანიზმების გამოყენება.

4.8. გვერდითი მოვლენები

სიხშირე შეფასდა შემდეგი კრიტერიუმების მიხედვით: ძალიან ხშირი (≥1/10), ხშირი (≥1/100-დან <1/10-მდე), არახშირი (≥1/1,000-დან <1/100-მდე), იშვიათი (≥1/10,000 <1/10-მდე). 1/1000), ძალიან იშვიათი (<1/10000), უცნობი (შეუძლებელია შეფასდეს არსებული მონაცემებით).

ინფექციები და ინვაზიები

ხშირი: ინფექციები1

არახშირი: პნევმონია, სეფსისი1

უცნობი: სეპტიური შოკი

კეთილთვისებიანი და ავთვისებიანი ნეოპლაზმები (კისტებისა და პოლიპების ჩათვლით)

იშვიათი: მწვავე ლეიკემია3, მიელოდისპლასტიკური სინდრომი, მეორადი სიმსივნეები, შარდის ბუშტის კიბო

უცნობი: სიმსივნის ლიზისის სინდრომი

სისხლისა და ლიმფური სისტემის დაავადებები

ძალიან ხშირი: მიელოსუპრესია4, ჰემოლიზური ურემიული სინდრომი

ძალიან იშვიათად: ​​გავრცელებული ინტრავასკულარული კოაგულაცია

უცნობი: ლიმფოპენია

იმუნური სისტემის დაავადებები

ძალიან ხშირი: იმუნიტეტის დათრგუნვა

არახშირი: ანაფილაქსიური/ანაფილაქტოიდური რეაქციები

ძალიან იშვიათი: ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები

ენდოკრინული დაავადებები

იშვიათი: SIADH (შეუსაბამო ADH სინდრომი)

მეტაბოლიზმი და კვების დაავადებები

არახშირი: ანორექსია

იშვიათი: დეჰიდრატაცია

ძალიან იშვიათად: ​​ჰიპონატრიემია, წყლის შეკავება

უცნობი: სისხლში შაქრის ცვლილებები (მატება ან შემცირება)

ფსიქიატრიული დაავადებები

ძალიან იშვიათი: დაბნეულობა

ნერვული სისტემის დაავადებები

იშვიათი: ​​თავბრუსხვევა/ძილიანობა

ძალიან იშვიათი: ​​კრუნჩხვები

უცნობი: ნეიროტოქსიკურობა5, ენცეფალოპათია

თვალის დაავადებები

იშვიათი: მხედველობის დაქვეითება

ძალიან იშვიათი: ​​კონიუნქტივიტი, თვალის შეშუპება

უცნობი: ცრემლის სეკრეციის გაზრდა

ყურის და შიდა ყურის დაავადებები

უცნობი: სიყრუე, ყურებში ხმაური

გულის დაავადებები

უცნობი: პარკუჭის ფიბრილაცია, პარკუჭოვანი ტაქიკარდია, კარდიოგენური შოკი, პერიკარდიული გამონაჟონი, მიოკარდიუმის ინფარქტი, გულის უკმარისობა, კარდიომიოპათია, მიოკარდიტი, პერიკარდიტი, ელექტროკარდიოგრაფიული QT გახანგრძლივება, არითმიები6

სისხლძარღვთა დაავადებები

არახშირი: სახის და კისრის სიწითლე

უცნობი: ფილტვის ემბოლია, ვენური თრომბოზი, ვასკულიტი, პერიფერიული იშემია

სუნთქვის, გულმკერდის და შუასაყარის დარღვევები

უცნობი: ფილტვების ვენო-ოკლუზიური დაავადება, მწვავე რესპირატორული დისტრეს სინდრომი (ARDS), ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება7, ფილტვის ჰიპერტენზია, ფილტვის შეშუპება, ბრონქოსპაზმი, ქოშინი, ჰიპოქსია, ხველა, ცხვირის შეშუპება, რინორეა, ოროფარინგეალური ტკივილი

კუჭ-ნაწლავის დაავადებები

ძალიან იშვიათად: ​​ჰემორაგიული ენტეროკოლიტი, მწვავე პანკრეატიტი, ლორწოვანი გარსის წყლული, სტომატიტი, დიარეა, ღებინება, ყაბზობა, გულისრევა

უცნობი: კუჭ-ნაწლავის სისხლდენა, კოლიტი, ენტერიტი, ბრმა ნაწლავის ანთება, მუცლის ტკივილი, პაროტიდის ჯირკვლის ანთება

ჰეპატო-ბილიარული დაავადებები

ხშირი: ღვიძლის დისფუნქცია

უცნობი: ღვიძლის ვენოოკლუზიური დაავადება, ჰეპატიტი, ქოლესტაზი, ჰეპატოტოქსიკურობა8

კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დაავადებები

ძალიან ხშირი: ალოპეცია

იშვიათი: გამონაყარი, დერმატიტი, ხელისგულების, ფრჩხილების და ძირების ფერის შეცვლა

ძალიან იშვიათად: ​​ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი, სტივენს-ჯონსონის სინდრომი.

უცნობი: მულტიფორმული ერითემა, პალმარ-პლანტარული ერითროდისთეზია, დასხივებით გამოწვეული დერმატიტი, დასხივებული არეალის ერითემა, ქავილი (ანთებითი ქავილის ჩათვლით), ერითემა, ჭინჭრის ციება, ბუშტუკები, სახის შეშუპება, ჰიპერჰიდროზი

ძვალ-კუნთოვანი, შემაერთებელი ქსოვილისა და ძვლის დაავადებები

უცნობი: რაბდომიოლიზი, სკლეროდერმია, კუნთების სპაზმი, მიალგია, ართრალგია

თირკმელებისა და შარდის დაავადებები

ძალიან ხშირი: ცისტიტი, მიკროჰემატურია

ხშირი: ჰემორაგიული ცისტიტი, მაკროჰემატურია

ძალიან იშვიათი: სუბურეთრალური სისხლდენა, შარდის ბუშტის კედლის შეშუპება, ინტერსტიციული ანთება, ბუშტის ფიბროზი და სკლეროზი, თირკმლის უკმარისობა, სისხლში კრეატინინის მომატება.

უცნობი: თირკმლის მილაკოვანი ნეკროზი, თირკმლის მილაკოვანი აშლილობა, ტოქსიკური ნეფროპათია, ჰემორაგიული ურეთრიტი, წყლულოვანი ცისტიტი, შარდის ბუშტის კონტრაქტურა, ნეფროგენული შაქრიანი დიაბეტი, შარდის ბუშტის ატიპიური ეპითელური უჯრედები შარდსასქესო სისტემაში, სისხლის შარდოვანას აზოტის (BUN) მომატება.

ორსულობა, პუპერიუმის მდგომარეობა და პერინატალური დაავადებები

უცნობი: ნაადრევი მშობიარობა

რეპროდუქციული სისტემის და სარძევე ჯირკვლების დაავადებები

ხშირი: სპერმატოგენეზის დარღვევა

არახშირი: ოვულაციის დარღვევა

იშვიათი: ამენორეა9, აზოოსპერმია9, ოლიგოსპერმია9

უცნობი: უნაყოფობა, საკვერცხის უკმარისობა, ოლიგომენორეა, სათესლე ჯირკვლის ატროფია, სისხლში ესტროგენის დონის დაქვეითება, სისხლში გონადოტროპინების დონის მომატება

თანდაყოლილი და მემკვიდრეობითი/გენეტიკური დაავადებები

უცნობი: საშვილოსნოსშიდა სიკვდილი, ნაყოფის მალფორმაცია, ნაყოფის ზრდის შეფერხება, ნაყოფის ტოქსიკურობა (მიელოსუპრესია/გასტროენტერიტის ჩათვლით)

ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის მოვლენები

ძალიან ხშირი: ცხელება

ხშირი: ასთენია, ლორწოვანის ანთება

იშვიათი: ტკივილი გულმკერდის არეში. ძალიან იშვიათად: თავის ტკივილი.

უცნობი: რეაქციები ინფუზიის/ინექციის ადგილზე10, მრავალორგანული უკმარისობა, შეშუპება, გრიპის მსგავსი დაავადება, ზოგადი ფიზიკური გაუარესება

კვლევები

უცნობი: სისხლში მომატებული ლაქტატ ჰიდროგენაზა; მომატებული C-რეაქტიული ცილა (CRP).

1 სხვა ბაქტერიული, სოკოვანი, ვირუსული, პროტოზოული, პარაზიტული და ვირუსული ჰეპატიტების, ტუბერკულოზის, JC ვირუსული ინფექციების რეაქტივაციის ჩათვლით პროგრესირებადი მულტიფოკალური ლეიკოენცეფალოპათია (მათ შორის ფატალური შემთხვევები) და ლატენტური ინფექციების ჩათვლით Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides.

2 ფატალური შემთხვევების ჩათვლით.

3 მწვავე მიელოიდური ლეიკემია, მწვავე პრომიელოციტური ლეიკემია.

4 კლინიკურად ვლინდება ძვლის ტვინის უკმარისობით, პანციტოპენია, ნეიტროპენია, აგრანულოციტოზი, გრანულოციტოპენია, თრომბოციტოპენია (სისხლდენის გართულებებით), ლეიკოპენია, ანემია.

5 კლინიკურად ვლინდება როგორც შექცევადი უკანა ლეიკოენცეფალოპათიის სინდრომი, მიელოპათია, პერიფერიული ნეიროპათია, პოლინეიროპათია, ნევრალგია, დისესთეზია, ჰიპოესთეზია, პარესთეზია, ტრემორი, დისგეუზია, ჰიპოგეუზია, პაროსმია.

6 კლინიკურად ვლინდება როგორც წინაგულების ფიბრილაცია, სუპრავენტრიკულური არითმია, პარკუჭოვანი არითმია, ბრადიკარდია, ტაქიკარდია, პალპიტაცია.

7 კლინიკურად ვლინდება ფილტვის ფიბროზით, ობლიტერაციული ბრონქიოლიტით, ორგანიზატორი პნევმონიით, ალერგიული ალვეოლიტით, პნევმონიტით.

8 კლინიკურად ვლინდება ღვიძლის უკმარისობით, ღვიძლის ენცეფალოპათია, ასციტი, ჰეპატომეგალია, სიყვითლე, სისხლში ბილირუბინის დონის და ღვიძლის ფერმენტების (ASAT, ALAT, ALP, გამა-GT) მომატება.

9 მუდმივი.

10 კლინიკურად ვლინდება თრომბოზით, ნეკროზით, ფლებიტით, ანთებით, ტკივილით, შეშუპებით, ერითემათ.

4.9. დოზის გადაჭარბება და მისი მკურნალობა

დოზის გადაჭარბების სერიოზული შედეგები მოიცავს დოზასთან დაკავშირებული ტოქსიკურობის კლინიკურ გამოვლინებებს, როგორიცაა მიელოსუპრესია, უროტოქსიურობა, კარდიოტოქსიკურობა (გულის უკმარისობის ჩათვლით), ღვიძლის ვენო-ოკლუზიური დაავადება და სტომატიტი. იხ. პუნქტი 4.4.

დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში საჭიროა პაციენტის მონიტორინგი ტოქსიკურობის ნიშნებზე, განსაკუთრებით ჰემატოლოგიურ ტოქსიკურობაზე.

ციკლოფოსფამიდის სპეციფიური ანტიდოტი არ არსებობს.

ციკლოფოსფამიდი და მისი მეტაბოლიტები დიალიზებადია. დიალიზი შეიძლება ჩატარდეს ადრეულ პერიოდში პაციენტებში, რომლებმაც მიიღეს დოზის გადაჭარბება, განსაკუთრებით თუ მათ აქვთ თირკმლის უკმარისობა.

დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში უნდა ჩატარდეს დამხმარე თერაპია, მათ შორის შესაბამისი მკურნალობა ინფექციის, მიელოსუპრესიის ან დოზის გადაჭარბებასთან დაკავშირებული სხვა ტოქსიკურობისთვის.

ცისტიტის პროფილაქტიკა მესნასთან ერთად შეიძლება სასარგებლო იყოს ციკლოფოსფამიდის ჭარბი დოზის უროტოქსიური ეფექტების თავიდან ასაცილებლად ან შეზღუდვისას.

ფარმაკოლოგიური თვისებები
5.1. ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: აზოტოვანი მდოგვის ანალოგები, ათქ კოდი: L01AA

ციკლოფოსფამიდს აქვს ციტოსტატიკური მოქმედება სიმსივნის მრავალ ტიპზე. ციკლოფოსფამიდის აქტიური მეტაბოლიტები არის ალკილატორული აგენტები, რომლებიც ატარებენ ალკილის ჯგუფებს დნმ-ში უჯრედების გაყოფის ფაზაში, რითაც აფერხებენ დნმ-ის ნორმალურ სინთეზს.

5.2. ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

ზოგადი მახასიათებლები

ციკლოფოსფამიდი არის პროწამალი, რომელიც მეტაბოლიზდება ღვიძლში ალკილაციურ მეტაბოლიტებად.

შეწოვა

ციკლოფოსფამიდი თითქმის მთლიანად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან. საშუალო ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს 4-8 საათს როგორც პერორალური, ასევე პარენტერალური მიღებისას. ვინაიდან ის ინტრავენურია, მთელი დოზა პირდაპირ შერეულია სისხლში.

განაწილება

ერთჯერადი ინტრავენური შეყვანის შემდეგ მისი მეტაბოლიტების პლაზმური კონცენტრაცია მაქსიმუმს აღწევს 4-6 საათში.

მიუხედავად იმისა, რომ ძირითადი ნივთიერება, ციკლოფოსფამიდი, სუსტად უკავშირდება პლაზმის ცილებს, მისი აქტიური მეტაბოლიტები მნიშვნელოვნად უკავშირდება პლაზმის ცილებს.

მისი გავრცელება ფართოდაა გავრცელებული. ის გადადის ჰემატოენცეფალურ ბარიერში, პლაცენტურ და ასციტურ სითხეებში.

ბიოტრანსფორმაცია

ის მეტაბოლიზდება ღვიძლის ფერმენტებით მის აქტიურ მეტაბოლიტებამდე.

ელიმინაცია

მეტაბოლიტების ექსკრეცია ხდება თირკმლის გზით.

5.3. პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

სხვა პრეკლინიკური მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი პროდუქტის მახასიათებლების ამ შეჯამების სხვა განყოფილებებში მითითებულის გარდა.

ფარმაცევტული თვისებები
6.1. დამხმარე ნივთიერებების სია

დამხმარე ნივთიერებები არ არის

6.2. შეუთავსებლობა

ბენზილის სპირტის შემცველი ხსნარები ზრდის ციკლოფოსფამიდის დეგრადაციის სიჩქარეს.

6.3. შენახვის ვადა

გაუზავებელი პრეპარატის ვარგისიანობის ვადა 36 თვეა.

ვარგისიანობის ვადა აღდგენის შემდეგ ინტრავენური შეყვანისთვის

ნაჩვენებია, რომ იგი ქიმიურად და ფიზიკურად სტაბილურია 48 საათის განმავლობაში 2-8°C ტემპერატურაზე ნატრიუმის ქლორიდისა და გლუკოზის ხსნარებში რეკონსტრუქციის შემდეგ.

მიკრობიოლოგიურად აღდგენილი პროდუქტი დაუყოვნებლივ უნდა იქნას გამოყენებული. თუ არ იქნა გამოყენებული აღდგენისთანავე, გამოყენებისას შენახვის პირობები და შენახვის ვადები ეკისრება მომხმარებლის პასუხისმგებლობას. იმ შემთხვევებში, როდესაც აღდგენის პროცესი არ ტარდება დადასტურებულ ასეპტიკურ პირობებში კონტროლირებად ტერიტორიაზე, ხსნარი, რომელიც ინახება 2-8°C ტემპერატურაზე, უნდა იქნას გამოყენებული არაუგვიანეს 24 საათის განმავლობაში.

ვარგისიანობის ვადა პერორალური მიღებისთვის არომატული ელიქსირით USP-ით აღდგენის შემდეგ

ნაჩვენებია, რომ 2 მგ ციკლოფოსფამიდით განზავებული პერორალური ხსნარი არომატული ელექსირის USP-ის მლ-ზე რჩება ქიმიურად და ფიზიკურად სტაბილური 14 დღის განმავლობაში 2-8°C ტემპერატურაზე.

6.4. განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები შენახვისას

ის უნდა ინახებოდეს ოთახის ტემპერატურაზე 25°C-ზე დაბალ ტემპერატურაზე. ის უნდა ინახებოდეს თავდაპირველ შეფუთვაში.

აღდგენის შემდეგ (როგორც ინტრავენური, ასევე პერორალური მიღებისას) უნდა ინახებოდეს 2-8°C ტემპერატურაზე, სინათლისაგან დაცულ ადგილას.

6.5. შეფუთვა

75 მლ I ან III ტიპის მინის ფლაკონები ბუტილის რეზინის საკეტებით და პლასტმასის და ალუმინის თავსახურებით. თითოეული შეფუთვა შეიცავს 1 ფლაკონს.

6.6. სამკურნალო პროდუქტის ნარჩენების განადგურება ადამიანის გამოყენებისთვის და სხვა სპეციალური ღონისძიებები

ხსნარის მომზადება ინტრავენური შეყვანისთვის

შეყვანამდე ფლაკონის შიგთავსი უნდა გაიხსნას 50 მლ მარილიანი ხსნარით (0,9% ნატრიუმის ქლორიდი), მას შემდეგ, რაც ფიზიოლოგიური ხსნარი შეყვანილია ფლაკონში, ფლაკონი კარგად უნდა შეანჯღრიოთ, სანამ მშრალი ფხვნილი მთლიანად არ დაიშლება. გამჭვირვალე ხსნარის pH, რომელიც განზავებულია და მზადდება გამოსაყენებლად, არის 4-დან 6-მდე.

ციკლოფოსფამიდის საინექციო ხსნარი თავსებადია შემდეგ საინფუზიო ხსნარებთან: ნატრიუმის ქლორიდის ხსნარები, გლუკოზის ხსნარები, ნატრიუმის ქლორიდის და გლუკოზის შერეული ხსნარები, ნატრიუმის ქლორიდის და კალიუმის ქლორიდის შერეული ხსნარები, კალიუმის ქლორიდის და გლუკოზის შერეული ხსნარები.

პერორალური მიღებისთვის

პერორალური გამოყენებისთვის ის უნდა გაიხსნას არომატულ ელიქსირში USP.

ზოგადი ინსტრუქციები

როდესაც ფლაკონები ინახება რეკომენდებულზე მაღალ ტემპერატურაზე, აქტიური ნივთიერება იშლება ყვითელ სითხემდე. მდნარი მასალის შემცველი ფლაკონები არ უნდა იქნას გამოყენებული.

ციკლოფოსფამიდი არის ციტოტოქსიური აგენტი. გამოსაყენებლად მომზადება და ყველა სხვა პროცედურა უნდა ჩატარდეს ციტოტოქსიური აგენტების უსაფრთხო გამოყენების შესახებ არსებული გაიდლაინების შესაბამისად. ეს პროცედურები არ უნდა ჩატარდეს ორსული ან მეძუძური ქალის მიერ.

გამოუყენებელი პროდუქტები ან ნარჩენები "სამედიცინო ნარჩენების კონტროლის რეგულაცია" და "შეფუთვა და შეფუთვა"

ის უნდა განადგურდეს ნარჩენების კონტროლის შესახებ დებულების შესაბამისად.