Xarelto - ქსარელტო 15მგ 28 ტაბლეტი

გამოყენების ინსტრუქცია ქსარელტო® პრეპარატის სავაჭრო დასახელება: ქსარელტო® / Xარელტო® საერთაშორისო არაპატენტირებული დასახელება: რივაროქსაბანი სამკურნალწამლო ფორმა: აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები, 15 მგ დამ 20 მგ შემადგენლობა: ერთი ტაბლეტი შეიცავს მოქმედი ნივთიერება - მიკრონიზებული რივაროქსაბანი 15 მგ ან 20 მგ, დამხმარე ნივთიერებები: მიკროკრისტალური ცელულოზა, ნატრიუმის კროსკარმელოზა, ჰიპრომელოზა 5ცP (ჰიდროქსიპროპილმეთილცელულოზა 2910), ლაქტოზის მონოჰიდრატი, მაგნიუმის სტეარატი, ნატრიუმის ლაურილსულფატი, გარსის შემადგენლობა: რკინის წითელი ოქსიდი (E 172), ჰიპრომელოზა 15ცP (ჰიდროქსიპროპილმეთილცელულოზა 2910), მაკროგოლი 3350 (პოლიეთილენგლიკოლი (3350)), ტიტანის დიოქსიდი (E 171). აღწერილობა 15 მგ-იანი ტაბლეტები: მრგვალი, ორმხრივამობურცული, მუქი ვარდისფერი, აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები, ამოტვიფრვის მეთოდით დატანილია გრავირება: ერთ მხარეს - სამკუთხედი, დოზირების აღნიშვნით «15», მეორე მხარეს - ბაიერის საფირმო ჯვარი. ტაბლეტის სახე განატეხზე: მუქი ვარდისფერი გარსით შემოფარგლული თეთრი ფერის ერთგვაროვანი მასა. 20 მგ-იანი ტაბლეტები: მრგვალი, ორმხრივამობურცული, მოწითალო-მოყავისფრო, აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები, ამოტვიფრვის მეთოდით დატანილია გრავირება: ერთ მხარეს - სამკუთხედი, დოზირების აღნიშვნით «20», მეორე მხარეს - ბაიერის საფირმო ჯვარი. ტაბლეტის სახე განატეხზე: მოწითალო მოყავისფრო გარსით შემოფარგლული თეთრი ფერის ერთგვაროვანი მასა. ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი ანტითრომბოზული საშუალება. Xა ფაქტორის პირდაპირი ინჰიბიტორი. ათქ კოდი: B01AF01 მიღების ჩვენებები: - ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პროფიოლაქტიკა მოზრდილ პაციენტებში, არასარქვლოვანი წარმოშობის წინაგულების ფიბრილაციით, ერთი ან რამდენიმე რისკ-ფაქტორით, როგორიც არის გულის შეგუბებით უკამრისობა, არტერიული ჰიპერტენზია, ≥75 წელი ასაკი, შაქრიანი დიაბეტი, გადატანილი ინსულტი ან ტრანზიტორული იშემიური შეტევა. - ღრმა ვენების (ღვთ) თრომბოზის და ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლიის (ფათე) მკურნალობა და ღვთ-ს და ფათე-ს რეციდივის პროფილაქტიკა მოზრდილებში. გამოყენების მეთოდი და დოზები შიგნით მისარებად. ქსარელტო® 15 მგ და 20 მგ უნდა იქნას მიღებული ჭამის დროს. პაციენტებს, ვისაც არ შეუძლია მთლიანი ტაბლეტის გადაყლაპვა, შეუძლიათ ტაბლეტი დაფხვნან და შეურიონ წყალს ან მსუბუქ საკვებს, როგორიცაა ვაშლის პიურე, უშუალოდ საკვების მიღების წინ პერორალურად. ქსარელტო® 15 მგ და 20 მგ დაფხვნილი ტაბლეტების მიღების შემდეგ საჭიროა ეგრევე საკვების მიღება. დაფხვნილი ტაბლეტის მიღება შესაძლებელია კუჭში ზონდის საშუალებით. ქსარელტოს მიღებამდე უნდა დარწმუნდეთ, რომ ზონდი სწორადაა მოთავსებული კუჭში. დაფხვნილი ტაბლეტის მიწოდება ზონდის მეშვეობით ხდება მცირე რაოდენობა წყალთან ერთად, რის შემდეგაც საჭიროა ზონდის წყლით გამორეცხვა და ენტერული კვების მიწოდება. ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკა რეკომენდებული დოზა შეადგენს 20 მგ-ს (1 ტაბლეტი) 1-ჯერ დღეში, ყოველდღე. მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს ხანგრძლივი პერიოდით, იმ პირობით, თუ სარგებელი ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკური მკურნალობიდან აღემატება სისხლდენის რისკს. თუ რიგითი დოზის მიღება გამოტოვებულია, პაციენტმა დაუყოვნებლივ უნდა მიიღოს ქსარელტო® და მომდევნო დღეს გააგრძელოს პრეპარატის მიღება რეკომენდებული რეჟიმით. არ შეიძლება დოზის გაორმაგება, გამოტოვებულის საკომპენსაციოდ. ღრმა ვენების თრომბოზის (ღვთ) და ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლიის (ფათე) მკურნალობა, ღვთ-ს და ფათე-ს განმეორებითი პროფილაქტიკა ქსარელტოს® რეკომენდებული დოზა მწვავე ღვთ-ს და ფათე-ს მკურნალობის დასაწყისში შეადგენს 15 მგ-ს დღეში ორჯერ პირველი 3 კვირის განმავლობაში, რასაც მოჰყვება ქსარელტოს® 20 მგ მიღება დღეში ერთხელ, თერაპიის გასაგრძელებლად და განმეორებითი ღვთ-ს და ფათე-ს საპროფილაქტიკო მიზნით. მოკლევადიანი თერაპია (მინიმუმ 3 თვე) უნდა განხილულ იქნას ღრმა ვენების თრომბოზის და ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლიის მქონე პაციენტებში, რომლებიც გამოწვეულია დიდი გარდამავალი რისკ-ფაქტორებით (მაგალითად, ბოლო პერიოდში განხორციელებული ვრცელი ოპერაციული ჩარევით ან მიღებული ტრავმით). უფრო ხანგრძლივი თერაპია უნდა განიხილებოდეს პროვოცირებული ღვთ-ს ან ფათე-ს მქონე იმ პაციენტებში, რომლებსაც არ ჰქონიათ დიდი გარდამავალი რისკ-ფაქტორები, ასევე პაციენტებში ღრმა ვენების არაპროვოცირებული თრომბოზით ან ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლიით ან ღვთ-ს ან ფათე-ს რეციდივის არსებობით ანამნეზში. ღვთ-ს და ფათე-ს რეციდივის გახანგრძლივებული პროფილაქტიკის შესახებ ჩვენების არსებობის შემთხვევაში (ღვთ-ს ან ფათე-ს მინიმუმ 6 თვის განმავლობაში მკურნალობის შემდეგ), რეკომენდებული დოზა შეადგენს 10 მგ-ს დღეში ერთხელ. პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნებათ ღრმა ვენების თრომბოზის ან ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლიის რეციდივის მაღალი რისკი, როგორიცაა სხვა თანმდევი დაავადებების გართულება ან ღვთ/ფათე-ს რეციდივების არსებობა ქსარელტოს® გახანგრძლივებული თერაპიის ფონზე პროფილაქტიკური დოზით 10 მგ დღეში ერთხელ, უნდა განხილული იქნას ქსარელტოს® მიღება დოზით 20 მგ დღეში ერთხელ. მკურნალობის ხანგრძლივობა და დოზა ინდივიდუალურად უნდა შეირჩეს მკურნალობის სარგებელის და სისხლდენის რისკის თანაფარდობის საფუძვლიანი შეფასების შემდეგ. ხანგრძლივობა დოზირების რეჟიმი საერთო სადღეღამისო დოზა განმეორებითი ღვთ-ს და ფათე-ს მკურნალობა და პროფილაქტიკა 1-დან 21 დღემდე 15 მგ ორჯერ დღეში 30 მგ 22 დღის შემდეგ 20 მგ ერთხელ დღეში 20 მგ განმეორებითი ღვთ-ს და ფათეს პროფილაქტიკა ღვთ-ს ან ფათე-ს მკურნალობის მინიმუმ 6 თვის შემდეგ 10 მგ ან 20 მგ ერთხელ დღეში 10 მგ ან 20 მგ მიზანშეწონილია დაიცვას პრეპარატის მიღების რეგულარული რეჟიმი. თუ მორიგი დოზის მიღება გამოტოვებულია 15 მგ დოზის დღეში ორჯერ მიღების დროს (მკურნალობის 1-21 დღე), პაციენტმა დაუყოვნებლივ უნდა მიიღოს ქსარელტო® იმისათვის, რომ უზრუნველყოს ორგანიზმისთვის 30 მგ სადღეღამისო დოზის მიწოდება. ამისათვის შეიძლება მიღებულ იქნას ერთდროულად 2 ტაბლეტი ქსარელტო® 15 მგ დოზით. მომდევნო დღეს უნდა გაგრძელდეს პრეპარატის რეგულარული მიღება 15 მგ დოზით დღეში 2-ჯერ, რეკომენდებული რეჟიმის შესაბამისად. დოზის გამოტოვების შემთხვევაში, 20 მგ დღეში ერთხელ მიღებისას, პაციენტმა დაუყოვნებლივ უნდა მიიღოს ქსარელტო® იმისათვის, რომ უზრუნველყოს 20 მგ სადღეღამისო დოზის მიღება და მომდევნო დღეს მკურნალობა გააგრძელოს პრეპარატის დღეში ერთხელ მიღებით, რეკომენდებული რეჟიმის შესაბამისად. არ შეიძლება მისაღები დოზის გაორმაგება ადრე გამოტოვებული დოზის კომპენსაციის მიზნით. დამატებითი ინფორმაცია პაციენტების ცალკეული პოპულაციებისთვის პაციენტები ღვიძლის უკმარისობით ქსარელტოს® გამოყენება უკუნაჩვენებია ღვიძლის დაავადებების მქონე პაციენტებში, რომელსაც თან ახლავს კოაგულოპათია და კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის განვითარების რისკი, მათ შორის B და ჩ კლასის ღვიძლის ციროზი ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციის მიხედვით (იხ. განყოფილება «უკუჩვენება»). პაციენტები თირკმლის უკმარისობით შეზღუდული კლინიკური მონაცემები ქსარელტოს® გამოყენების შესახებ თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი 15-29 მლ/წთ) მიუთითებს სისხლის პლაზმაში რივაროქსაბანის დონის მნიშვნელოვან ზრდაზე. ამასთან დაკავშირებით, ქსარელტო® სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტების ამ ჯგუფში. ქსარელტო® არ არის რეკომენდებული პაციენტებში, რომელთა კრეატინინის კლირენსი შეადგენს პაციენტებში თირკმელების ზომიერი უკმარისობით (კრეატინინის კლირენსი 30-49 მლ / წთ) ან თირკმლის მწვავე უკმარისობით (კრეატინინის კლირენსი 15-29 მლ / წთ), რეკომენდებული დოზაა შეადგენს: - ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკისთვის პაციენტებში არასარქლოვანი გენეზის წინაგულთა ფიბრილაციით რეკომენდებული დოზაა 15 მგ დღეში ერთხელ. - ღრმა ვენების თრომბოზის (ღვთ) და ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლიის (ფათე) სამკურნალოდ, აგრეთვე განმეორებითი თვთ-ს და ფათე-ს პროფილაქტიკისთვის, საჭიროა ქსარელტოს® 15 მგ-ს დღეში ერთხელ მიღება პირველი 3 კვირის განმავლობაში. შემდეგ რეკომენდებული დოზა შეადგენს 20 მგ-ს დღეში ერთხელ. დოზის შემცირება 20 მგ-დან 1-ჯერ დღეში 15 მგ-მდე დღეში ერთხელ უნდა იქნას გათვალისწინებული, როდესაც პაციენტში სისხლდენის სავარაუდო რისკი აჭარბებს განმეორებითი ღვთ-ის და ფათე-ს რისკს. ქსარელტოს® 15 მგ დღეში ერთხელ გამოყენების რეკომენდაცია დაფუძნებულია ფარმაკოკინეტიკურ მოდელირებაზე და არ არის შესწავლილი კლინიკურ პირობებში მოცემული მდგომარეობის დროს. პაციენტებში თირკმელების მსუბუქი უკმარისობით (კრეატინინის კლირენსი 50-80 მლ / წთ) დოზის კორექცია საჭირო არ არის. K ვიტამინის ანტაგონისტებიდან (VKA) ქსარელტო®-ზე გადასვლა ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკისთვის პაციენტებში არასარქლოვანი გენეზის წინაგულთა ფიბრილაციით, უნდა შეწყდეს K ვიტამინის ანტაგონისტებით (VKA) მკურნალობა, და სნშ-ს მაჩვენებლის შემცირებისას ≤3,0-მდე, საჭიროა ქსარელტო®-თი მკურნალობის დაწყება. ქსარელტო®–დან K ვიტამინის ანტაგონისტებზე (VKA) გადასვლისას, ქსარელტო®–ს მიღების შემდგომ, აღინიშნება სნშ-ს მაჩვენებლის ცრუ მატება. სნშ არ გამოდგება ქსარელტო®–ს ანტიკოაგულაციური მოქმედების შესაფასებლად, შესაბამისად, ამ მიზნით ეს მაჩვენებელი არ გამოიყენება (იხ. განყოფილება „ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან“). პაციენტებმა, ვისაც იმყოფება ღვთ და ფათე-ს ტერაპიაზე ან უტარდებათ პროფილაქტიკური მკურნალობა ღვთ და ფათე-ს რეციდივზე, უნდა შეწყვიტონ K ვიტამინის ანტაგონისტების (VKA) მიღება, და სნშ-ს მაჩვენებლის ≤2,5-მდე შემცირების შემდეგ გადაერთონ ქსარელტო®-თი მკურნალობაზე. ქსარელტო®–დან K ვიტამინის ანტაგონისტებზე (VKA) გადასვლისას, ქსარელტო®–ს მიღების შემდგომ, აღინიშნება სნშ-ს მაჩვენებლის ცრუ მატება. სნშ არ გამოდგება ქსარელტო®–ს ანტიკოაგულაციური მოქმედების შესაფასებლად, შესაბამისად, ამ მიზნით ეს მაჩვენებელი არ გამოიყენება (იხ. განყოფილება „ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან“). ქსარელტო®-დან K ვიტამინის ანტაგონისტებზე (VKA) გადასვლა ქსარელტო®–დან K ვიტამინის ანტაგონისტებზე (VKA) გადასვლისას, არსებობს არასაკმარისი ანტიკოაგულანტური ეფექტის ალბათობა. ამასთან დაკავშირებით, აუცილებელია უზრუნველყოფილ იქნას უწყვეტი საკმარისი ანტიკოაგულანტური ეფექტი ნებისმიერ სხვა ანტიკოაგულანტზე გადასვლის დროს. უნდა აღინიშნოს, რომ ქსარელტომ® შეიძლება ხელი შეუწყოს სნშ–ის გაზრდას. ქსარელტო®–დან K ვიტამინის ანტაგონისტებზე (VKA) გადასვლისას, ქსარელტო® უნდა იქნას მიღებული ერთდროულად K ვიტამინის ანტაგონისტებთან მანამდე, სანამ საერთაშორისო ნორმალიზებული შეფარდება ≥2,0 მაჩვენებელს არ მიაღწევს. გარდამავალი პერიოდის პირველი ორი დღის განმავლობაში გამოყენებული უნდა იქნას K ვიტამინის ანტაგონისტების სტანდარტული საწყისი დოზა, რასაც მოჰყვება VKA-ს დოზის კორექცია სნშ-ის მაჩვენებლის საფუძველზე. ქსარელტოს® და K ვიტამინის ანტაგონისტების ერთდროული მიღების დროს, სნშ უნდა განისაზღვროს წინა დოზის მიღებიდან არა+უადრეს 24 საათის შემდეგ და ქსარელტოს® შემდეგი დოზის მიღებამდე. ქსარელტოს® გამოყენების შეწყვეტის შემდეგ, სნშ-ის სარწმუნო განსაზღვრა შეიძლება ჩატარდეს პრეპარატის ბოლო დოზის მიღებიდან მინიმუმ 24 საათის შემდეგ. პარენტერალური ანტიკოაგულანტებიდან ქსარელტოზე® გადასვლა პაციენტებში, რომლებიც იღებენ პარენტერალურ ანტიკოაგულანტებს, უნდა შეწყდეს პარენტერალური ანტიკოაგულანტის მიღება, ქსარელტო® უნდა იქნას მიღებული პარენტერალური პრეპარატის (მაგალითად, დაბალმოლეკულური ჰეპარინის) მომდევნო დაგეგმილ შეყვანამდე 0-2 საათით ადრე ან პარენტერალური პრეპარატის უწყვეტი შეყვანის შეწყვეტის მომენტში (მაგალითად, არაფრაქციული ჰეპარინის ინტრავენური შეყვანის). ქსარელტო®-დან პარენტერალურ ანტიკოაგულანტებზე გადასვლა პარენტერალური ანტიკოაგულანტის პირველი დოზის შეყვანა ხდება ქსარელტო®-ს შემდეგი დაგეგმილი მიღების დროს. კარდიოვერსია ქსარელტო®-თი მკურნალობის დაწყება ან გაგრძელება შესაძლებელია პაციენტებში, ვისაც ესაჭიროებათ კარდიოვერსია. კარდიოვერსიის ჩატარების შემთხვევაში, საყლაპავიდან ექოკარდიოგრაფიით, პაციენტებში, რომლებიც ადრე არ იტარებდნენ ანტიკოაგულაციურ თერაპიას, ქსარელტოთი მკურბნალობის დაწყება, ანტიკოაგულაცირი ეფექტის უზრუნველსაყოფად, საჭიროა კარდიოვერსიამდე არა ნაკლებ 4 საათით ადრე. კარდიოვერსიის ჩატარების დაწყებამდე უნდა დადგინდეს, რომ პაციენტი სათანადოდ იღებდა ქსარელტოს. პაციენტებში დაგეგმილი კარდიოვერსიით გადაწყვეტილების მიღება მკურნალობის დაწყებაზე და გაგრძელებაზე უნდა მოხდეს ანტიკოაგულაციური მკურნალობის დადგენილი რეკომენდაციების გათვალისწინებით. წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციის მქონე პაციენტები, რომლებსაც უტარდებათ კანქვეშა კორონარული ჩარევა (კკჩ) სტენტირებით: არსებობს შეზღუდული გამოცდილება ქსარელტო®-ს შემცირებული დოზით 15 მგ 1-ჯერ დღეში (ან ქსარელტო® 10 მგ 1-ჯერ დღეში პაციენტებში ზომიერი თირკმლის უკმარისობით {კრეატინინის კლირენსი 30-49 მლ/წთ}) დამატებით P2Y12 ინჰიბიტორთან ერთად მაქსიმუმ 12 თვის განმავლობაში გამოყენების შესახებ არასარქვლოვანი წარმოშობის წინაგულების ფიბრილაციის მქონე პაციენტებში, რომლებმაც გადაიტანეს კორონარული ინტერვენცია სტენტირებით და რომლებსაც ესაჭიროებათ პერორალური ანტიკოაგულაცია. ბავშვთა ასაკი პრეპარატის ეფექტურობა და უსაფრთხოება ბავშვებში და 18 წლამდე მოზარდებში დადგენილი არ არის. ამიტომ, ქსარელტოს გამოყენება არ არის რეკომენდებული ბავშვებში და 18 წლამდე მოზარდებში. ხანდაზმული პაციენტები პაციენტთა ამ კატეგორიისთვის დოზის კორექცია საჭირო არ არის. სქესი, სხეულის მასა, ეთნიკურობა აღნიშნული კრიტერიუმების გათვალისწინებით დოზის კორექცია საჭირო არ არის. გვერდითი მოქმედება: უსაფრთხოების პროფილის მონაცემები რივაროქსაბანის უსაფრთხოება შეფასდა მე-III ფაზის თერთმეტ კვლევაში, 33859 პაციენტის მონაწილეობით, რომლებიც ღებულობდნენ რივაროქსაბანს (იხ. ცხრილი 1). ცხრილი 1. გამოკვლეული პაციიენტების რიცხვი, მაქსიმალური დღიური დოზა და თერაპიის ხანგრძლივობა III ფაზის კვლევებში ჩვენება პაციენტების რაოდენობა* მაქსიმალური დღიური დოზა თერაპიის მაქსიმალური ხანგრძლივობა ვენური თრომბოემბოლიის (ვთე) პროფილაქტიკა მოზრდილ პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებოდა მენჯ-ბარძაყის ან მუხლის სახსრის სახსრის ელექტიური პროტეზირება 6 097 10 მგ 39 დღე ვენური თრომბოემბოლიის პროფილაქტიკა, თერაპიულ პაციენტებში რომლებიც ავადმყოფობენ ხანგრძლივად 3 997 10 მგ 39 დღე ღვთ, ფათე და მკურნალობა და რეციდივის პროფილაქტიკა 4 556 1 – 21 დღე: 30მგ 22-ე დღე და შემდეგ: 20 მგ 21 თვე ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკა, პაციენტებში, წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციით 7 750 20 მგ 41 თვე ათეროსკლეროზული გართულებების პროფილაქტიკა პაციენტებში მწს-ს შემდეგ 10 225 5 მგ ან 10 მგ შესაბამისად, ასმ-ს ან ასმ + კლოპიდოგრელი ან + ტიკლოპიდინის ერთდროული მიღებით 31 თვე * პაციენტები, რომლებმაც მიიღეს რივაროქსაბანის მინიმუმ ერთი დოზა ყველაზე გავრცელებული გვერდითი მოვლენები პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ქსარელტოს®, იყო სისხლდენები. ყველაზე ხშირი სისხლდენები (≥4%) იყო სისხლდენა ცხვირიდან (5,9 %) და კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან (4,2 %). ზოგადად, არასასურველი მოვლენები აღინიშნა პაციენტთა დაახლოებით 67 %-ში, რომლებმაც მიიღეს რივაროქსაბანის მინიმუმ ერთი დოზა. პაციენტთა დაახლოებით 22 %–ში აღინიშნა არასასურველი მოვლენები, რომლებიც, მკვლევართა აზრით, მკურნალობასთან იყო დაკავშირებული. პაციენტებში მენჯ-ბარძაყის ან მუხლის სახსრის პროტეზირებით, და ასევე სომატური პათოლოგიით ჰოსპიტალიზებულ პაციენტებში, ვინც იღებდა ქსარელტო 10მგ-ს, სისხლდენის ეპიზოდები შეიმჩნეოდა დაახლოებით 6,8% და 12.6% პაციენტებში, შესაბამისად, ანემია ვითარდებოდა დაახლოებით 5.9% და 2.1% პაციენტებში. პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ ქსარელტოს 15მგ-ს დღეში ორჯერ, შემდეგ 20მგ-ს დღეში ერთხელ, ღვთ-ს ან ფათე-ს სამკურნალოდ, ან 20მგ-ს დღეში ერთხელ მორეციდივე ღვთ-ს ან ფათე-ს საპროფილაქტიკოდ, სისხლდენის ეპიზოდები ვითარდებოდა პაციენტების დაახლოებით 27.8%-ში, ხოლო ანემია ვითარდებოდა პაციენტების დაახლოებით 2.2%-ში. ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკური მიზნით მკურანლობაში ჩართულ პაციენტებში, ნებისმიერი ტიპის ან სიმძიმის სისხლდენის შეტყობინებების სიხშირე იყო 28, 100 პაციენტი/წელი, ხოლო ანემია – სიხშირით 2,5, 100 პაციენტი/წელი. პაციენტებში, რომლებიც პროფილაქტიკური მიზნით მკურნალობდნენ კარდიო-ვასკულურ დაავადებებს და მიოკარდუმის ინფარქტით (მწვავე კორონარული სინდრომის შემდეგ) გამოწვეულ სიკვდილიანობის პრევენციის მიზნით პროფილაქტიკის მიზნით, ნებისმიერი ტიპის და სიმძიმის სისხლედენების შესახებ შეტყობინებების სიხშირე იყო 22, 100 პაციენტი/წელი. ანემიის შესახებ შეტყობინებები იყო 1.4, 100 პაციენტი/წელი. არასასურველი რეაქციების ჩამონათვალი არასასურველი რეაქცუიების სიხშირე, ქსარელტოს მიღების დროს, ტარდება სისტემურ-ორგანოთა კლასების (MედDღA) და სიხშირის მიხედვით, ცხრილში 2. ისაზღვრება სიხშირის შემდეგი კატეგორიები: ძალიან ხშირი (≥1/10), ხშირი (≥ 1/100, <1/10); არახშირი (≥ 1/1000, <1/100); იშვიათი (≥ 1/10 000, <1/1000); ძალიან იშვიათი (<1/10 000); უცნობია (არსებული მონაცემებით დადგენა შეუძლებელია). ცხრილი 2. მკურნალობის დროს განვითარებული ყველა არასასურველი რეაქცია, რომლებზეც პაციენტებმა გააკეთეს შეტყობინება III ფაზის კვლევაში ხშირი არახშირი იშვიათი უცნობი დარღვევები სისხლის და ლიმფური სისტემის მიხედვით ანემია (შესაბამისი ლაბორატორიული პარამეტრების ჩათვლით) თრომბოციტემია (თრომბოციტების მომატებული რიცხვის ჩათვლით) A დარღვევები იმუნური სისტემის მხრივ ალერგიული რეაქცია, ალერგიული დერმატიტი დარღვევები ნერვული სისტემის მხრივ თავბრუსხვევა, თავის ტკივილი სისხლჩაქცევა ტვინში და ქალასშიდა სისხლჩაქცევა, სინკოპე დარღვევები მხედველობის ორგანოს მხრივ სისხლჩაქცევა თვალში (კონიუქტივაში სისხლდენის ჩათვლით) დარღვევები გულის მხრივ ტაქიკარდია დარღვევები სისხლძარღვების მხრივ ჰიპოტენზია, ჰემატომა დარღვევევბი სასუნთქი სისტემი, გულმკერდის ღრუს ორგანოების და შუასაყრის მხრივ სისხლდენა ცხვირიდან, სისხლიანი ხველა დარღვევები საჭმლის მომნელებელი ტრაქტის მხრივ სისხლდენა ღრძილებიდან, სისხლდენა საჭმლის მომნელებელი ტრაქტიდან (მათ შორის რექტალური), ტკივილები სმტ-ში და მუცლის ღრუს მიდამოში, დისპეფსია, გულისრევა, ყაბზობაA, დიარეა, ღებინებაA პირის ღრუს სიმშრალე დარღვევები ღვიძლის და სანაღვლე გზების მხრივ ღვიძლის ფუნქციებში გადახრა სიყვითლე დარღვევები კანის და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ ქავილი (გენერალიზებული ქავილის არახშირი შემთთხვევების ჩატვლით), გამონაყარი, ეკქიმოზი, კანის და კანქვეშა სისხკლჩაქცევა ჭინჭრის ციება, დარღვევები ჩონჩხ-კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ კიდურების ტკივილიA ჰემართროზი კუნთებში სისხლჩაქცევა კომპარტმენტ-სინდრომი, როგორც სისხლდენის გართულება დარღვევები თირკმელების და საშარდე სისტემის მხრივ სისხლდენა შარდ-სასქესო გზებიდან (ჰემატურიის და მენორაგიისB ჩათვლით), თირკმლის უკმარისობა (სისხლში კრეატინინის, შარდოვანას მომატებით) A თირკმლის უკმარისობა/თირკმლის მწვავე უკმარისობა, როგორც ჰიპოპერფუზიის გამომწვევი სისხლდენის გართულება ზოგადი ხასიათის გართულებები და რეაქციები შეყვანის ადგილზე ცხელებაA, პერიფერიული შეშუპება, ზოგადი სისუსტე და ენერგიის დეფიციტი (სწრაფი დაღლის და ასთენიის ჩათვლით) შეუძლოდ ყოფნა ლოკალიზებული შეშუპებაA ლაბორატორიული და ინსტრუმენტული მონაცემები ტრანსამინაზების მომატება მომატებული ბილირუბინი, სიხლში მომატებული ტუტე-ფოსფატაზაA, ლდჰA, მომატებული ლიპაზაA, მომატებული ამილაზაA, მომატებული გგტA კონიუგირებული ბილირუბინის მომატება (ალტ-ს თანმდევი მომატებით ან მის გარეშე) ტრავმები, მოწამლვები და პროცედურების გართულებები სისხლდენები პროცედურების შემდეგ (პოსტოპერაციული ანემიის და ჭრილობიდან სისხლედნის ჩათვლით), დაბეჟილობა, გამონადენი ჭრილობიდანA სისხლძარღვოვანი ფსევდოანევრიზმაჩ A: შეიმჩნეოდა ვენური თრომბოემბოლიის (ვთე) დროს, მოზრდილ პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებოდა მენჯ-ბარძაყის ან მუხლის სახსრის ელექტიური პროტეზირება B: შეიმჩნეოდა ღვთ-ს, ფათე-ს მკურნალობისას და რეციდივის პროფილაქტიკისას, როგორც ძალიან ხშირი, ქალებში ჩ: შეიმჩნეოდა როგორც არახშირი, ათეროთრომბული ეპიზოდების პროფილაქტიკისას, პაციენტებში, მკს-ს შემდეგ (კანიდან კორონარული ანგიოპლასტიკის შემდეგ). არჩევითი არასასურველი რეაქციების აღწერა ქსარელტოს ფარმაკოლოგიური მოქმედების მექანიზმიდან გამომდინარე, მისი გამოყენება შეიძლება დაკავშირებული იყოს ფარული ან გამოვლენილი სისხლდენის რისკის მომატებასთან, ნებისმიერი ქსოვილიდან ან ორგანოდან, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს პოსტჰემორაგიული ანემია. ნიშნები, სიმპტომები და სიმძიმე (ლეტალური შედეგის ჩათვლით) განსხვავდება სისხლდენის ადგილმდებარეობიდან და ხარისხიდან ან მასშტაბიდან ან ანემიიდან გამომდინარე (იხ. განყოფილება “ჭარბი დოზირება” სისხლდენების მართვა). კლინიკურ კვლევებში ლორწოვანი გარსებიდან სისხლდენა (ანუ სისხლდენა ცხვირიდან, ღრძილებიდან, საჭმლის მომნელებელი ტრაქტიდან, სისხლდენა შარდ-სასქესო ორგანოებიდან) და ანემია უფრო ხშირად შეიმჩნეოდა რივაროქსაბანით ხანგრძლივი მკურნალობისას, ვიტამინ K-ს ანტაგონისტებით მკურნალობასთან შედარებით. ამრიგად, სათანადო კლინიკური დაკვირვაბის გარდა, მიზანშეწონილად ითვლება ჰემოგლობინი/ჰემატიოკრიტის ლაბორატორიული ტესტების ჩატარება. სისხლდენის რისკი შეიძლება გაიზარდოს პაციენტების გარკვეულ ჯგუფებში, მაგალითად, პაციენტებში არაკონტროლირებადი მძიმე არტერიული ჰიპერტენზიით, ან/და ჰემოსტაზზე მოქმედი თანმხლები თერაპიით. შესაძლებელა მენსტრუალური სისხლდენის გაძლიერება ან/და გახანგრძლივება. ჰემორაგიული გართულებები შეიძლება გამოვლინდეს სისუსტით, სიფერმკრთალით, თავბრუსხვევით, თავის ტკივილით ან აუხსნელი შეშუპებით, დისპნოეთი ან აუხსნელი შოკით. ზოგიერთ შემთხვევებში, როგორც ანემიის შედეგი, შეიმჩნეოდა გულის იშემიის სიმპტომები, როგორიცაა ტკივილი გულმკერდის არეში ან სტენიოკარდია. ქსარელტოს გამოყენებისას აღინიშნებოდა მძიმე სისხლდენისთვის დამახასიათებელი გართულებები, როგორიცაა კომპარტმენტ-სინდრომი და თირკმლის უკმარისობა, განპირობებული ჰიპოპერფუზიით. შესაბამისად, გასათვალისწინებელია სისხლდენის განვითარების ალბათობა ნებისმიერი პაცინტის მდგომარეობის შეფასებისას, ვინც იმყოფება ანტიგოაგულაციურ თერაპიაზე. პოსტრეგისტრაციული დაკვირვებები პოსტრეგისტრაციულ პერიოდში გამოყენებისას, აღინიშნებოდა შემდეგი არასასურველი რეაქციები, რომლებიც უკავშირდებოდა ქსარელტოს მიღებას. ამ არასასურველი რეაქციების სიხშირე, რომელთა შესახებ შეტყობინებებს ადგილი ჰქონდა პოსტრეგისტრაციული პერიოდში, ვერ ფასდება. დარღვევები იმუნური სისტემის მხრივ: ანგიონევროზული შეშუპება და ალერგიული შეშუპება (III ფაზის გაერთიანებულ კვლევებში, მოვლენები აღინიშნებოდა არახშირად (≥ 1/1000 – <1/100)). დარღევევბი ღვიძლის და სანაღვლე გზების მხრივ: ქოლესტაზი, ჰეპატიტი, (ჰეპატოცელულური დარღვევის ჩათვლით) (III ფაზის გაერთრიანებულ კვლევებში ეს მოვლენები იყო იშვიათი (≥ 1/10000 – < 1/1000)). დარღვევები სისხლის და ლიმფური სისტემის მხრივ: თრომბოციტოპენია (III ფაზის გაერთიანებულ კვლევებში, მოვლებნები შეიმჩნეოდა არახშირად: (≥ 1/1000 – < 1/100)). შეტყობინებას საეჭვო არასასურველი რეაქციების შესახებ სამკურნალო პრეპარატის რეგისტრაციის შემდეგ ძალიან დიდი მნიშვნელობა აქვს. ეს ხელს უწყობს სამკურნალო პრეპარატის სარგებელი / რისკის ბალანსის მუდმივ და უწყვეტ მონიტორინგს. შეტყობინება ყველა საეჭვო გვერდითი რეაქციის შესახებ უნდა მოხდეს ბელარუსის რესპუბლიკის ჯანდაცვის სამინისტროს უნიტარული საწარმოს „ჯანდაცვის სფეროში ექსპერტიზებისა და გამოცდების ცენტრის“ რეკომენდაციების თანახმად, რომელიც განთავსებულია ჯეგც-ის პორტალზე ელექტრონულ მისამართზე: ჰტტპ://წწწ.რცეტჰ.ბყ. უკუჩვენებები: - ჰიპერმგრძნობელობა აქტიურ კომპონენტზე ან პრეპარატის შემადგენლობაში შემავალ ნებისმიერ დამხმარე ნივთიერებებზე. - აქტიური, კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენა - პათოლოგიური ცვლილება ან მდგომარეობა თუ ის განიხილება როგორც მასიური სისხლდენის არსებითი რისკი. მათ მიეკუთვნება: • კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ბოლოდროინდელი წყლული ან წყლულოვანი დაავადება აქტიურ ფაზაში • ავთვისებიანი წარმონაქმნები, სისხლდენის მაღალი რისკით • ბოლოდროინდელი თავის ტვინის ტრავმა ან ზურგის ტვინის დაზიანება • ბოლოდროინდელი ქირურგიული ჩარევა თავის, ზურგის ტვინზე ან თვალებზე • ქალასშიდა სისხლჩაქცევა უახლოეს წარსულში • დიაგნოზი ან ეჭვი საყლაპავის ვენების ვარიკოზულ გაგანიერებაზე • არტერიოვენური მალფორმაციები • სისხლძარღვრთა ანევრიზმები ან ვრცელი ინტრასპინალური ან ინტრაცერებრული სისხლძარღვთა პათოლოგიები. - თანმხლები თერაპია ნებისმიერი სხვა ანტიკოაგულანტებით, როგორიცაა, მაგალითად, არაფრაქციული ჰეპარინი (აფჰ), დაბალმოლეკულური ჰეპარინები (ენოქსაპარინი, დალტეპარინი და სხვ.), ჰეპარინის წარმოებულები (ფონდაპარინუქსი და ა.შ.), პერორალური ანტიკოაგულანტები (ვარფარინი, დაბიგატრან ეტექსილატი, აპიქსაბანი და ა.შ.), გარდა სხვა ანტიკოაგულანტურ თერაპიაზე გადასვლის განსაკუთრებული შემთხვევებისა (იხ. განყოფილება "გამოყენების წესი"), ან როდესაც არაფრაქციული ჰეპარინის (აფჰ) შეყვანა ხდება დოზით, რომელიც აუცილებელია ცენტრალური ვენური ან არტერიული კათეტერის გამავლობის უზრუნველსაყოფად (იხ. განყოფილება "ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშულებებთან"). - ღვიძლის დაავადება, რომელსაც თან ახლავს კოაგულოპათია და კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის რისკი, ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციით B და ჩ კლასის ციროზის მქონე პაციენტების ჩათვლით. - ორსულობა და ლაქტაცია (იხ. განყოფილება «ორსულობა და ლაქტაციის პერიოდი»). ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები ჩYP3A4-ის და Р-გლიკოპროტეინის ინჰიბიტორები ქსარელტოს® და კეტოკონაზოლის (400 მგ 1-ჯერ დღეში) ან რიტონავირის (600 მგ 2-ჯერ დღეში) ერთობლივი გამოყენება იწვევდა ქსარელტოს® საშუალო AUჩ-ის (ფართობი ფარმაკოკინეტიკური მრუდის ქვეშ) ზრდას 2,6/2,5-ჯერ და ქსარელტოს® საშუალო ჩმახ-ის (მაქსიმალური კონცენტრაცია სისხლის პლაზმაში) მომატებას 1,7/1,6-ჯერ, რომელსაც თან ახლდა პრეპარატის ფარმაკოდინამიკური ეფექტების მნიშვნელოვანი გაძლიერება, რამაც შეიძლება გაზარდოს სისხლდენის განვითარების მომატებული რისკი. მაშასადამე, ქსარელტოს® გამოყენება არ არის რეკომენდებული პაციენტებში, რომლებიც ღებულობენ სისტემურ თერაპიას აზოლის რიგის სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებებით, როგორიცაა, მაგალითად, კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, ვორიკონაზოლი და პოზაკონაზოლი, ან აივ პროთეაზას ინჰიბიტორებით (მაგალითად, რიტონავირი). ეს ნივთიერებები წარმოადგენენ როგორც ჩYP3A4-ის, ასევე P-გლიკოპროტეინის ძლიერ ინჰიბიტორებს (იხ. განყოფილება "სიფრთხილის ზომები"). მოსალოდნელია, რომ სამკურნალო ნივთიერებები, რომლებიც ძლიერ თრგუნავენ რივაროქსაბანის ექსკრეციის მხოლოდ ერთ-ერთ გზას - ჩYP3A4-ის ან P-გლიკოპროტეინის მონაწილეობით - ნაკლებად გაზრდის რივაროქსაბანის კონცენტრაციას პლაზმაში. მაგალითად, კლარითრომიცინმა (500 მგ 2-ჯერ დღეში), რომელიც ითვლება ჩYP3A4-ის ძლიერ ინჰიბიტორად და P-გლიკოპროტეინის ზომიერ ინჰიბიტორად, გამოიწვია საშუალო AUჩ–ის 1,5–ჯერ გაზრდა და რივაროქსაბანის ჩმახ–ის 1,4–ჯერ მომატება. AUჩ-ის და ჩმახ–ის ასეთი ზრდა მიიჩნევა, როგორც კლინიკურად უმნიშვნელო. ერითრომიცინი (500 მგ 3-ჯერ დღეში), რომელიც ზომიერად თრგუნავს ჩYP3A4-ს და P-გლიკოპროტეინს, იწვევდა რივაროქსაბანის საშუალო AUჩ-ის და ჩმახ-ის 1,3-ჯერ გაზრდას. ეს ზრდა კლინიკურად უმნიშვნელოდ ითვლება. თირკმლის მსუბუქი უკმარისობის მქონე პაციენტებში ერითრომიცინის მიღებამ (500 მგ სამჯერ დღეში) გამოიწვია რივაროქსაბანის საშუალო AUჩ–ის გაზრდა 1,8–ჯერ და ჩმახ–ისა 1,6–ჯერ, თირკმელების ნორმალური ფუნქციის მქონე ადამიანებთან შედარებით. თირკმელების ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში ერითრომიცინის გამოყენებამ გამოიწვია რივაროქსაბანის საშუალო AUჩ-ის 2,0-ჯერ და ჩმახ-ის 1,6-ჯერ გაზრდა, თირკმელების ნორმალური ფუნქციის მქონე პირებთან შედარებით. ერითრომიცინის მოქმედება აძლიერებს თირკმლის უკმარისობის ეფექტს. ფლუკონაზოლი (400 მგ დღეში ერთხელ), რომელიც ითვლება ჩYP3A4-ის ზომიერად ინჰიბიტორად, იწვევს რივაროქსაბანის საშუალო AUჩ-ის მომატებას 1,4-ჯერ და საშუალო ჩმახ-ის ზრდას 1,3-ჯერ. AUჩ-ის და ჩმახ–ის ასეთი გაზრდა კლინიკურად უმნიშვნელოა. დრონედარონის გამოყენების შესახებ ხელმისაწვდომი კლინიკური მონაცემები შეზღუდულია, ამიტომ მისი კომბინირებული გამოყენება ქსარელტოსთან® ერთად თავიდან უნდა იქნას აცილებული. ანტიკოაგულანტები ენოქსაპარინის (ერთჯერადი დოზით 40 მგ) და ქსარელტოს® (ერთჯერადი დოზით 10 მგ) კომბინირებული გამოყენების შემდეგ, დაფიქსირდა ანტი-Xა-ფაქტორის ეფექტის გაძლიერება, სისხლის კოაგულაციის მაჩვენებლებში დამატებითი ცვლილებების არარსებობისას (პროთრომბინის დრო, აქტივირებული ნაწილობრივი თრომბოპლასტინის დრო - APთთ). ენოქსაპარინი არ ახდენდა გავლენას რივოროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკაზე. სისხლდენის მომატებული რისკის გამო, პაციენტებმა უნდა გამოიჩინონ სიფრთხილე ქსარელტოს® სხვა ანტიკოაგულანტებთან ერთად გამოყენებისას. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები (აასს) / თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორები 15 მგ ქსარელტოს® და 500 მგ ნაპროქსენის ერთდროულად დანიშვნის შემდეგ, სისხლდენის დროის კლინიკურად მნიშვნელოვანი გახანგრძლივება არ აღინიშნებოდა. მიუხედავად ამისა, ცალკეულ პირებში შესაძლებელია უფრო გამოხატული ფარმაკოდინამიკური პასუხი. ქსარელტოსა® და აცეტილსალიცილის მჟავის 500 მგ დოზით კომბინირებული გამოყენებისას, კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ან ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება არ აღინიშნებოდა. არ არის გამოვლენილი ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება ქსარელტოს® 15 მგ და კლოპიდოგრელს შორის (დარტყმითი დოზა 300 მგ, შემდეგ შემანარჩუნებელი დოზა 75 მგ), თუმცა, ზოგიერთ პაციენტში აღინიშნებოდა სისხლდენის დროის მნიშვნელოვანი ზრდა, რომელიც არ იყო კორელირებული თრომბოციტების აგრეგაციასთან და P-სელექტინის ან GPIIბ / IIIა რეცეპტორების დონეებთან. სიფრთხილე უნდა იქნას დაცული არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების (მათ შორის აცეტილსალიცილის მჟავას) და თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორების ერთდროული დანიშვნისას, რადგან მოცემული პრეპარატები, როგორც წესი, ზრდიან სისხლდენის რისკს. სეროტონინის / სეროტონინ-ნორეპინეფრინის უკუმიტაცების სელექციური ინჰიბიტორი ისევე, როგორც სხვა ანტიკოაგულანტების შემთხვევაში, არსებობს იმის ალბათობა, რომ პაციენტებს აქვთ სისხლდენის მომატებული რისკი სეროტონინის ან სეროტონინ-ნორეპინეფრინის უკუმიტაცების სელექციურ ინჰიბიტორებთან ერთდროული გამოყენების შემთხვევაში, თრომბოციტებზე მათი გავლენის გამო. კლინიკური კვლევების პროგრამაში მათი რივაროქსაბანთან ერთდროული გამოყენებისას, მკურნალობის ყველა ჯგუფში აღინიშნა მასიური ან არა მასიური, კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის უფრო მაღალი სიხშირე. ვარფარინი პაციენტების გადაყვანისას ვარფარინიდან (სნშ 2,0-3,0) ქსარელტოზე (20მგ) ან ქსარელტოდან (20მგ) ვარფარინზე პროთრომბინის დრო/სნშ (ნეოპლასტინი®) იზრდებოდა უფრო მეტად, ვიდრე სუმარული ეფექტი (ცალკეულ პაციენტებში სნშ მნიშვნელობა იზრდებოდა 12-მდე), როდესაც აპთდ-ზე გავლენა, Ха ფაქტორის აქტივობის შეფერხება და თრომბინის ენდოგენური პოტენციალი ატარებდა ადიტიურ ხასიათს. თუUაუცილებელია ქსარელტოს ფარმაკოდინამიკური მოქმედრების განსაზღვრა გარდამავალ პერიოდში, შეიძლება გამოიყენონ შემდეგი ტესტები: ანტიფაქტორი Ха, Pიჩთ და Hეპთესტ აქტივობა, რადგან ვარფარინის მიღება გავლენას არ ახდენს აღნიშნულ ტესტებზე. ვარფარინის მიღების შეწყვეტიდან 4 დღის შემდეგ ყველა ტესტის შედეგი (მათ შორის, პროთრომბინის დროის, აპთდ, Ха ფაქტორის ინჰიბირების აქტივობა და თეპ (თრომბინის ენდოგენური პოტენციალის)) ასახავს მხოლოდ ქსარელტოს მოქმედებას. ვარფარინის ფარმაკოდინამიკური მოქმედების შეფასება გარდამავალ პერიოდში შეიძლება სნშ-ს ტესტით განსაზღვრით, რივაროქსაბანის ჩ0 დროს (რივაროქსაბანის წინა მიღებიდან 24 საათის შემდეგ), რადგან რივაროქსაბანის გავლენა აღნიშნულ ტესტზე ამ დროისთვის მინიმალურია. ვარფარინს და ქსარელტოს შორის ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება აღნიშუნლი არ არის. ჩYP3A4-ის ინდუქტორები ქსარელტოს® და ჩYP3A4-ის ძლიერი ინდუქტორის რიფამპიცინის ერთობლივმა მიღებამ გამოიწვია რივაროქსაბანის საშუალო AUჩ–ის დაქვეითება დაახლოებით 50%-ით და მისი ფარმაკოდინამიკური ეფექტების პარალელური დაქვეითება. ქსარელტოს® კომბინირებულმა გამოყენებამ ჩYP3A4-ის სხვა ძლიერ ინდუქტორებთან (მაგალითად, ფენიტოინი, კარბამაზეპინი, ფენობარბიტალი ან პერფორირებული (დახვრეტილი) კრაზანა), ასევე შეიძლება გამოიწვიოს რივაროქსაბანის კონცენტრაციის შემცირება სისხლის პლაზმაში. ამიტომ თავიდან უნდა იქნას აცილებული ქსარელტოს® დანიშვნა ჩYP3A4-ის ძლიერ ინდუქტორებთან ერთად მანამდე, სანამ პაციენტი გულდასმით არ იქნება გამოკვლეული თრომბოზის ნიშნებისა და სიმპტომების არსებობაზე. სხვა თანმხლები პრეპარატები კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ან ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება რივაროქსაბანსა და მიდაზოლამს (ჩYP3A4-ის სუბსტრატი), დიგოქსინს (P გლიკოპროტეინის სუბსტრატი) ან ატორვასტატინს (ჩYP3A4-ის და P გლიკოპროტეინის სუბსტრატი) შორის ან ომეპრაზოლს (პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორი) შორის არ აღინიშნა. ქსარელტო® არ აინჰიბირებს და არ ინდუცირებს ჩYP ციტოქრომის ძირითად იზოფერმენტებს, როგორიცაა ჩYP3A4. ქსარელტოს® კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება საკვებთან არ დაფიქსირებულა. ლაბორატორიული პარამეტრები მოსალოდნელია, რომ ქსარელტო მოქმედებს სისხლის შედედების პარამეტრებზე (მაგ., PთV, APთთ, Hეპთესტ) მისი მოქმედების მექანიზმის გამო. უსაფრთხოების ზომები და გაფრთხილებები ქსარელტოს® გამოყენების ეფექტურობა და უსაფრთხოება პაციენტებში, გულის ხელოვნური სარქველებით შესწავლილი არ არის, შესაბამისად არ არსებობს მონაცემები, რომლებიც ადასტურებს, რომ ქსარელტოს® 20მგ გამოყენება (15მგ პაციენტებში თირკმლის ფუნქციის ზომიერი დარღვევით) უზრუნველყოფს საკმარის ანტიკოაგულაიცურ ეფექტს, პაციენტთა მოცემულ კატეგორიაში. ქსარელტოს® გამოყენება რეკომენდებული არ არის პაციენტებში, რომლებიც იტარებენ მკურნალობას აზოლის ჯგუფის სისტემური სოკოს საწინააღმდეგო პრეპარატებით (მაგალითად, კეტოკონაზოლი) ან აივ პროტეაზას ინჰიბიტორებით (მაგ., რიტონავირით). ეს სამკურნალწამლო საშუალებები წარმოადგენს იზოფერმენტ ჩYP3A4 და P გლიკოპროტეინის ძლიერ ინჰიბიტორებს. შედეგად, ამ სამკურნალო საშუალებებმა შეიძლება გაზარდოს პლაზმაში რივაროქსაბანის კონცენტრაცია, კლინიკურად მნიშვნელოვან დონემდე (საშუალოდ 2.6-ჯერ), რაც ზრდის სისხლდენის რისკს (იხ. განყოფილება “ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან”). აზოლის ჯგუფის სოკოს საწინააღმდეგო პრეპარატი ფლუკონაზოლი, ჩYP 3A4 ზომიერი ინჰიბიტორი, ახდენს ნაკლებად გამოხატულ გავლენას რივაროქსაბანის ექსპოზიციაზე და შეიძლება გამოყენებულ იქნას მასთან ერთად (იხ. განყოფილება “ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან”). ვენური თრომბოემბოლიის მკურნალობა: თირკმელების ფუნქციის დარღვევა აუცილებელია სიფრთხილის დაცვა პრეპარატის დანიშვნისას პაციენტებში, თირკმლის ზომიერი უკმარისობით (კრეატინინის კლირენსი <50-30მლ/წთ), რომლებიც ერთდროულად იღებენ პრეპარატებს, რომლებიც პლაზმაში ზრდიან რივაროქსაბანის კონცენტრაციას. თირკმლის ფუნქციის დარღვევა ავადმყოფებში თირკმლის ფუნქციის მძიმე უკმარისობით (კრეატინინის კლირენსი <30მლ/წთ) რივაროქსაბანის კონცენტრაცია პლაზმაში შეიძლება მნიშვნელოვნად გაიზარდოს (საშუალოდ 1,6-ჯერ), რამაც შეიძლება გამოიწვიოს სისხლდენის რისკის ზრდა. შეზღუდულ კლინიკური მონაცემებთან დაკავშირებით აუცილებელია ქსარელტოს® სიფრთხილით გამოყენება ავადმყოფებში, თირკმლის მძიმე უკმარისობით, კრეატინინის კლირენსით <15მლ/წთ. ქსარელტოს® გამოყენება რეკომენდებული არ არის ავადმყოფებში თირკმლის მწვავე უკმარისობით, კრეატინინის კლირენსით <15მლ/წთ, კლინიკური მონაცემების არ არსებობის გამო. პაციენტები თირკმლის მწვავე უკმარისობით ან სისხლდენის მომატებული რისკით და პაციენტები, რომლებიც იღებენ აზოლის ჯგუფის სოკოს საწინააღმდეგო სისტემურ პრეპარატებს ან აივ პროტეაზას ინჰიბიტორებს, მკურნალობის დაწყების შემდეგ უნა იმყოფებოდნენ ექიმის ინტენსიური დაკვირვების ქვეშ, სისხლდენის ფორმით გარტულების ნიშნების დროულად აღმოჩენისთვის. სისხლდენის რისკი ქსარელტო®, ისევე როგორც სხვა ანტითრომბოზული პრეპარატები, უნდა გამოიყენონ სიფრთხილით სისხლდენის მომატებული რისკის მქონე პაციენტების მკურნალობისას, მათ შორის თუ აღინიშნება: - თანდაყოლილი ან შეძენილი მიდრეკილება სისხლდენებისადმი - არაკონტროლირებადი მძიმე არტერიული ჰიპერტენზია - სისხლძარღვთა რეტინოპათია - თავისა და ზურგის ტვინის სისხლძარვთა დაავადებები - ბრონქოექტაზია ან ფილტვიდან სისხლდენა ანამნეზში - კუჭ-ნაწლავის დაავადებები აქტიური დაწყლულების გარეშე, რომელმაც პოტენციურად შეიძლება გამოიწვიოს სისხლდენა (მაგალითად, ნაწლავთა ანთებითი დაავადებები, ეზოფაგიტი, გასტრიტი, გასტროეზოფაგური რეფლუქსური დაავდება) გულის ხელოვნური სარქვლის მქონე პაციენტები ქსარელტო–ს უსაფრთხოება და ეფექტურობა გულის ხელოვნური სარქვლის მქონე პაციენტებში არ არის შესწავლილი, შესაბამისად, ამ პაციენტთა პოპულაციაში მონაცემები ქსარელტო–ს ადეკვატური ანტიკოაგულანტული ეფექტის შესახებ არ არსებობს. წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციის მქონე პაციენტები, რომლებსაც უტარდებათ კანქვეშა კორონარული ჩარევა (კკჩ) სტენტირებით: ხელმისაწვდომია ინტერვენციული კლინიკური კვლევის მონაცემები, რომლის მთავარი მიზანია უსაფრთხოების შეფასება წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციის მქონე პაციენტები, რომლებსაც უტარდებათ კანქვეშა კორონარული ჩარევა (კკჩ) სტენტირებით. ეფექტურობის შესახებ მონაცემები კონკრეტული პოპულაცისთვის შეზღუდულია (იხ. განყოფილებები "გამოყენების მეთოდი და დოზირება" და "ფარმაკოდინამიკა"). ისტორიაში ინსულტის / გარდამავალი იშემიური შეტევის მქონე პაციენტებში მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი. აუცილებელია სიფრთხილის დაცვა ქსარელტოს® დანიშვნისას პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ჰემოსტაზზე მოქმედ პრეპარატებს (მაგ., ანთების საწინააღმდეგო არასტეროიდული პრეპარატები (ასაპ)), ანტიაგრეგანტები ან სხვა ანტითრომბოზული საშუალებები (იხ. განყოფილება «ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან»). პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის წყლულოვანი დაავადების განვითარების რისკი, უნდა განიხილოს შესაბამისი პროფილაქტიკური მკურნალობის ჩატარების საკითხი. ჰემოგლობინის დონის ან არტერიული წნევის აუხსნელი დაქვეითებისას, აუცილებელია სისხლდენის ადგილის ძებნა. ჰემოდინამიურად არასტაბილური ფათე-ს მქონე პაციენტები, რომლებიც საჭიროებენ თრომბოლიზისს ან ფილტვის ემბოლიექტომიას. ქსარელტო®–ს გამოყენება ნაცვლად არაფრაქციონირებული ჰეპარინისა არ არის რეკომენდებული ფათე-ს და არასტაბილური ჰემოდინამიკის მქონე პაციენტებში ან პაციენტებში, რომლებიც საჭიროებენ თრომბოლიზისს ან ფილტვის ემბოლიექტომიას, რადგან ქსარელტო®–ს უსაფრთხოება და ეფექტურობა მოცემულ კლინიკურ სიტუაციებში დადგენილი არ არის. ქირურგიული ჩარევები თუ აუცილებელია ინვაზიური პროცედურის ჩატარება ან ქირურგიული ჩარევა, ქსარელტოს® მიღება უნდა შეწყდეს, ჩარევამდე მინიმუმ 24 საათით ადრე, ექიმის კლინიკური დანიშნულების საფუძველზე. თუ პროცედურის გადადება არ არის შესაძლებელი, სისხლდენის მომატებული რისკი უნდა შეფასდეს სასწრაფო ჩარევის აუცილებლობასთან შედარებით. ქსარელტოს® მიღება უნდა განახლდეს რაც შეიძლება მალე ინვაზიური პროცედურის ან ქირურგიული ჩარევის შემდეგ, თუმცა შესაბამისი კლინიკური მაჩვენებლების და ადეკვატური ჰემოსტაზის პირობების გათვალიცწინებით (იხ. განყოფილება “ფარმაკოლოგიური თვისებები / მეტაბოლიზმი და გამოყოფა”). ნეიროაქსიალური (ეპიდურული/სპინალური) ანესთეზია ნეიროაქსიალური (ეპიდურული/სპინალური) ანესთეზიის ჩატარებისას ან თავ-ზურგ-ტვინის პუნქციისას, პაციენტებში, რომლებიც თრომბოემბოლური გართულებების თავიდან აცილების მიზნით ღებულობენ ანტითრომბოზურ პრეპარატებს, არსებობს ეპიდურული ან თავ-ზურგ-ტვინის ჰემატომების განვითარების რისკი, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს ხანგრძლივი დამბლა. აღნიშნული მოვლენების განვითარების რისკი შემდგომში იზრდება მუდმივი ეპიდურული კათეტერების ან ჰემოსტაზზე მოქმედი თანმხლები პრეპარატების გამოყენებისას. რისკის ზრდას ასევე შეიძლება ხელი შეუწყოს ტრავმამ ეპიდურული ან თავ-ზურგ-ტვინის პუნქცის დროს ან მრავალჯერადმა პუნქციამ. ნევროლოგიური დარღვევის სიმპტომების (მაგალითად, ფეხების დაბუჟება ან სისუსტე, ნაწლავთა ან შარდის ბუშტისA დისფუნქცია) გამოვლენის მიზნით საჭიროა პაციენტებისთვის რეგულარული მონიტორინგის ჩატარება. ნევროლოგიური დარღვევების აღმოჩენის შემთხვევაში აუცილებელია სასწრაფო დიაგნოსტიკა და მკურნალობა. თერაპევტმა ნეიროაქსიალური ანესთეზიის წინ, იმ პაციენტებში, რომლებიც ღებულობენ ანტიკოაგულაციურ საშუალებებს ან ემზადებიან ანტიკოაგულაციური საშუალებების მიღებისთვის, თრომბოზის პროფილაქტიკის მიზნით უნდა შეაფასოს პოტენციური სარგებლის და რისკის შეფარდება. თუმცა, რივაროქსაბანის 15მგ და 20მგ კლინიკური გამოცდილება ასეთ სიტუაციებში არ არსებობს. ნეიროაქსიალურ (ეპიდურული/სპინალური) ანესთეზიასთან ან სპინალურ პუნქციასთან ერთად რივაროქსაბანის გამოყენებასთან დაკავშირებული სისხლდენის პოტენციური რისკის შესამცირებლად, აუცილებელი რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკური პროფილის გათვალისწინება. ეპიდურული კათეტერის დაყენება ან მოცილება ან ლუმბური პუნქცია, უმჯოჯობესია ჩატარდეს მაშინ, როდესაც რივაროქსაბანის შედედების საწინააღმდეგო მოქმედება ფასდება როგორც დაბალი. მიუხედავად ამისა, თითოეული პაციენტისთვის ზუსტი დრო, ანტიკოაგულაციური ეფექტის საკმარისად დაბალი მაჩვენებლის მისაღწევად, უცნობია ეპიდურული კათეტერის ამოღებისთვის, ძირითადი ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლების გათვალისწინებით, ქსარელტოს ბოლო მიღებიდან უნდა გავიდეს დრო, რომელიც უდრის ნახევარგამოყოფის პერიოდზე მინიმუმ 2-ჯერ მეტს, ან არა ნაკლებ 18 საათს, ახალგაზრდა პაციენტებისთვის და 26 საათს ხანდაზმული პაციენტებისთვის (იხ. განყოფილება «ფარმაკოკინეტიკა»). ქსარელტო უნდა დაინიშნოს კათეტერის ამოღებიდან არა უადრეს 6 საათში. ტრავმული პუნქციის შემთხვევაში, ქსარელტოს დანიშნვა უნდა გადაიდოს 24 საათით. დერმატოლოგიური რეაქციები პოსტ-მარკეტინგული დაკვირვების დროს აღინიშნა სერიოზული დერმატოლოგიური რეაქციები, მათ შორის, სტივენს-ჯონსონის სინდრომი / ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი ასოცირებული რივაროქსაბანის მიღებასთან. რეაქციების განვითარების რისკი უფრო მაღალია მკურნალობის დასაწყისში, ვინაიდან, უმეტეს შემთხვევაში, რექცია იჩენს თავს მკურნალობის პირველივე კვირის განმავლობაში. რივარქსაბანის მიღება უნდა შეწყდეს კანზე გამონაყარის პირველივე ნიშნების გამოვლენისთანავე (მაგალითად, გავრცელებადი, შერწყმითი და/ან წყლულის წარმოქმნით) ან ნებისმიერი სხვა ჰიპერმგრძნობელობის ნიშანის გამოვლენისას ლორწოვანის დაზიანებასთან ერთად. ხანდაზმული პაციენტების პოპულაცია ასაკთან ერთად სისხლდენის რისკი შეიძლება გაიზარდოს. ინფორმაცია დამხმარე ნივთიერებების შესახებ ქსარელტო შეიცავს ლაქტოზას. პაციენტებში იშვიათი მემკვიდრული დარღვევებით, როგორიცაა გალაქტოზას და ლაქტოზას აუტანლობის, ლაპ ლაქტაზის დეფიციტი ან გლუკოზა-გალაქტოზური მალასორბცია, არ არის მიზანშეწონილი. შეუთავსებლობა უცნობია. გავლენა ლაბორატორიულ პარამეტრებზე გავლენა შედედების პარამეტრების სინჯებზე (პროთრომბინის დრო, ანთდ, Hეპთესტ®) შეესაბამება მოსალოდნელს, ქსარელტოს® მოქმედების მექანიზმის გათვალისწინებით. ორსულობა და ლაქტაციის პერიოდი ქსარელტოს® ეფექტურობა და უსაფრთხოება ქალებში, ორსულობის პერიოდში დადგენილი არ არის. ქსარელტოს® გამოყენება ორსულობის დროს უკუნაჩვენებია. ქსარელტოს® უსაფრთხოება და ეფექტურობა ქალებში ლაქტაციის პერიოდში დადგენილი არ არის. ამის გათვალისწინებით ქსარელტო® შეიძლება გამოიყენონ მხოლოდ ძუძუთი კვების შეწყვეტის შემდეგ. რეპროდუქციული ასაკის ქალები ქსარელტოთი® მკურნალობის დროს, შენარჩუნებული რეპროდუქციული ფუნქციის მქონე ქალებში გამოყენებული უნდა იქნას კონტრაცეფციის ეფექტური მეთოდები. გამოყენება პედიატრიაში ქსარელტოს® ეფექტურობა და უსაფრთხოება ბავშვებში და 18 წლამდე მოზარდებში დადგენილი არ არის. სამკურნალო საშუალების გავლენის თავისებურებები ავტომობილის მართვის და პოტენციურად საშიშ მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე. არსებობს შეტყობინებები თავბრუსხვევის ან გონების დაკარგვის მგომარეობის შესახებ, რამაც შეიძლება გავლენ მოახდინოს ავტოტრანსპორტის მართვის ან პოტენციურად საშიშ მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე. პაციენტებში, რომლებშიც აღინიშნება მსგავსი რეაქციები, საჭიროა ავტოტრანსპორტის მართვის ან მექანიზმებთან მუშაობისგან თავის შეკავება. ჭარბი დოზირება სიმპტომები: დარეგისტრირებული იყო ჭარბი დოზირების იშვიათი შემთხვევები 600მგ-მდე რივაროქსაბანის მიღებისას, სისხლდენის ან სხვა არასასურველი რეაქციების განვითარების გარეშე. შეზღუდულ შეწოვასთან დაკავშირებით მოსალოდნელია პრეპარატის კონცენტრაციის დაბალი პლატოს განვითარება შემდგომი ზრდის გარეშე თერაპიულზე მაღალი დოზების გამოყენებისას 50მგ და მეტი. მკურნალობა: რივაროქსაბანის სპეციფიური ანტიდოტი უცნობია. ჭარბი დოზირების შემთხვევაში რივაროქსაბანის შეწოვის დაქვეითებისთვის შეიძლება აქტივირებული ნახშირის გამოყენება. პლაზმის ცილებთან ინტენსიური კავშირის გათვალისწინებით, მოსალოდნელია, რომ რივაროქსაბანი არ გამოთავისუფლება დიალიზით. სისხლდენების მკურნალობა თუ პაციენტს, რომელიც იღებს რივაროქსაბანს, განუვითარდა გართულება სისხლდენის სახით, პრეპარატის მიღება უნდა გადაიდოს ან აუცილებლობის შემთხვევაში აღნიშნული პრეპარატით მკურნალობა უდნა მოიხსნას. რივაროქსაბანის ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 5-13 საათს. მკურნალობა უნდა იყოს ინდივიდუალური, სისხლდენის ლოკალიზაციის და სიმძიმის მიხედვით. აუცილებლობისას შეიძლება შესაბამისი სიმპტომური თერაპიის გამოყენება, როგორიც არის მექანიკური კომპრესია (მაგ., ცხვირიდან ძლიერი სისხლდენისს), ქირურგიული ჰემოსტაზი მისი ეფექტურობის შეფასებისთვის ინფუზური თერაპია და ჰემოდინამიკური მხარდაჭერა, სისხლის (ერითროციტული მასა ან ახალგაყინული პლაზმა იმის მიხედვით განვითარდა ანემია თუ კოაგულოპათია) ან თრომბოციტების პრეპარატების გამოყენება. თუ ზემოჩამოთვლილი ღონისძიებები არ იწვევს სისხლდენის შეჩერებას, შეიძლება დაინიშნოს სპეციფიკური პროკოაგულაციური პრეპარატები უკუმოქმედებისთვის, როგორიც არის პროთრომბნის კომპლექსის კონცენტრატი, აქტივირებული პროთრომბინის კომპლექსის კონცენტრატი ან VIIა რეკომბინანტული ფაქტორი (რ-FVIIა). თუმცა ქსარელტოს® მიმღებ პაციენტებში, ამჟამად, მოცემული პრეპარატების გამოყენების გამოცდილება ერთობ შეზღუდულია. ღეკომენდაცია ასევე ემყარება შეზღუდულ არაკლინიკურ მონაცემებს. რ-FVIIა-ის განმეორებითი მიღება უნდა იქნას განხილული და ტიტრირებული, რაც დამოკიდებულია სისხლდენის დადებით დინამიკაზე. მასიური სისხლდენის შემთხვევაში საჭირო იქნება კოაგულოლოგის კონსულტაცია. Xარელტო®–ს ანტიკოაგულაციურ აქტივობაზე პროტამინის სულფატის და K ვიტამინის მოქმედება არ არის მოსალოდნელი. პაციენტებში, რომლებიც იღებენ Xარელტო®–ს, არსებობს შეზღუდული გამოცდილება ტრანექსამის მჟავის გამოყენებაზე, ხოლო გამოცდილება ამინოკაპრონის ჯავას და აპროტინინის გამოყენებაზე არ არსებობს. არ არსებობს მეცნიერული დასაბუთება ან გამოცდილება სისტემური ჰემოსტატიკური პრეპარატების გამოყენებასთან დაკავშირებით, როგორიცაა დესმოპრესინი, პაციენტებში, რომლებიც იღებენ Xარელტო®–ს. პლაზმის ცილებთან ინტენსიური დაკავშირების გათვალისწინებით, მოსალოდნელია, რომ რივარქსაბანი არ გამოიყოფა დიალიზით. ფარმაკოლოგიური თვისებები ფარმაკოკინეტიკა შეწოვა და ბიოშეღწევადობა რივაროქსაბანი სწრაფად შეიწოვება; მაქსიმალური კონცენტრაცია (ჩმახ) მიიღწევა ტაბლეტის მიღებიდან 2-4 საათში. შიგნით მიღების შემდეგ რივაროქსაბანის აბსორბცია თითქმის სრულია და აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა 10მგ დოზის მიღების შემდეგ, მაღალია და შეადგენს 80-100%-ს. საკვების მიღება გავლენას არ ახდენს 10მგ რივაროქსაბანის AUჩ-ზე (მრუდქვეშა ფართობის «კონცენტრაცია-დრო») ან ჩმახ-ზე (მაქსიმალური კონცენტრაცია). 20მგ დოზით რივაროქსაბანის უზმოზე მიღების შემდეგ, აბსორბციის შემცირების შედეგად რივაროქსაბანის ბიოშეღწევადობა შეადგენს 66%-ს. 20მგ ქსარელტოს® მიღებისას საკვებთან ერთად შეიმჩნევა AUჩ-ს საშუალო მაჩვენებლის, უზმოზე მიღებულ მაჩვენებელთან შედარეებით 39%-ით ზრდა, რაც მიუთითებს შიგნით მიღებისას თითქმის სრულ აბსორბციაზე და მაღალ ბიოშეღწევადებაზე. 15მგ და 20მგ ქსარელტოს® მიღება უნდა მოხდეს კვების დროს (იხ. განყოფილება «<გამოყენების მეთოდი და დოზები»). საკვების მიღების პირობებში 10მგ, 15მგ, 20მგ ქსარელტო® ხასიათდება დოზების პროპორციულობით. რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკა ხასიათდება ზომიერი ცვალებადობით; ინდივიდუალური ცვალებადობა (ვარიაციული კოეფიციენტი) შეადგენს 30-40%-ს. რივაროქსაბანის შეწოვა დამოკიდებულია საჭმლის მომნელებელი ტრაქტის განყოფოლებაზე, რომელშიც ხდება მისი გამოთავისუფლება. არის ცნობები, გრანულების მიღებისას AUჩ-ს და ჩმახ-ის, ტაბლეტებთან შედარებით 29% და 56%-ით შემცირების შესახებ, იმ შემთხვევაში როდესაც შეწოვა ხდება წვრილი ნაწლავის პროქსიმალურ განყოფილებებში. შემდგომში, როდესაც პრეპარატი თავისუფლდება წვრილი ნაწვავის დისტალურ განყოფილებებში ან ასწვრივ ნაწლავში. საჭიროა რივაროქსაბანის კუჭის დისტალურად შეყვანისგან თავის შეკავება, რადგანაც ამან შეიძლება გამოიწვიოს პრეპარატის შეწოვის და ამასთან დაკავშირებით, ზემოქმედების შემცირება. 20მგ რივაროქსაბანის (შეყვანილი პერორალურად, დაფხვნილი ტაბლეტის სახით, ვაშლის პიურესთან შერეული ან დაფხვნილი ტაბლეტის სახით წყალში გახსნილი კუჭის ზონდის საშუალებით, რის შემდეგაც მიიღებოდა თხევადი საკვები) ბიოშეღწევადობა (AUჩ და ჩმახ) ემთხვეოდა მთლიანი ტაბლეტის მიღების მონაცემებს. რივაროქსაბანის დოზის პროპორციული ფარმაკოკინეტიკური სავარაუდო პროფილის გათვალისწინებით, ამ კვლევაში მიღებული ბიოშეღწევადობის მაჩვენებლები, უფრო მეტად მისაღებია რივაროქსაბანის უფრო დაბალ დოზებთან მიმართებაში. განაწილება ადამიანის ორგანიზმში რივაროქსაბანის დიდი ნაწილი (92-95%) დაკავშირებულია პლაზმის ცილებთან, ამასთან, ძირითად დამაკავშირებელ კომპონეტნს წარმოადგენს შრატის ალბუმინი. განაწილების მოცულობა - საშუალო, Vსს შეადგენს დაახლეობით 50ლ-ს. მეტაბოლიზმი და გამოყოფა რივაროქსაბანი უპირატესად გამოიყოფა მეტაბოლიტების სახით (დანიშნული დოზის დაახლოებით 2/3) შარდით და განავლით თანაბარი შეფარდებით. დოზის ნარჩენი მესამედი ნაწილი გამოიყოფა თირკმლის პირდაპირი ექსკრეციით, უცვლელი სახით, ძირითადად აქტიური თირკმლისმიერი სეკრეციის ხარჯზე. რივაროქსაბანის მეტაბოლიზმს ახორციელებენ ჩYP 3A4, ჩYP 2ჟ2 იზოფერმენტები, ასევე ციტოქრომ P450 სისტემისგან დამოუკიდებელი ფერმენტები. ბიოტრანსფორმაციის ძირითად მონაკვეთებს წარმოადგენენ მორფოლინური ჯგუფი, რომელიც ექვემდებარება ჯანგვით დეგრადაციას და ჰიდროლიზებადი ამიდური ჯგუფები. ინ ვიტრო მიღებული მონაცემების მიხედვით როვაროქსაბანი წარმოადგენს სუბსტრატს ცილა-გადამტანებისთვის P-გპ (P გლიკოპროტეინი) და Bცრპ (ძუძუს კიბოსადმი მდგრადი ცილა). შეუცვლელი რივაროქსაბანი წარმოადგენს ყველაზე მეტად მნიშვნელოვან ნაერთს ადამიანის პლაზმაში, პლაზმაში მნიშვნელოვანი ან აქტიური მოცირკულირე მეტაბოლიტები აღმოჩენილი არ არის. რივაროქსაბანი, რომლის სისტემური კლირენსიც შეადგენს დაახლოებით 10ლ/სთ-ს, შეიძლება მიეკუთვნოს დაბალი კლირენსის სამკურნალო საშუალებებს. რივაროქსაბანის პლაზმიდან ნახევარგამოყოფის ტერმინალური პერიოდი შეადგენს 5-9 საათს ახალგაზრდა პაციენტებში და 11-13 საათს - ხანდაზმულ პაციენტებში. სქესი/გერიატრიული პაციენტები მამაკაცებში და ქალებში ფარმაკოკინეტიკის კლინიკურად მნიშვნელოვავნი განსხვავება არ აღინიშნება. ხანდაზმულ პაცეინტებში რივაროქსაბანის კონცენტრაცია პლაზმაში უფრო მაღალია, ვიდრე ახალგაზრდა პაცინტებში, AUჩ-ს საშუალო მნიშვნელობა დაახლოებით 1,5-ჯერ აჭარბებს შესაბამის მნიშვნელობას ახალგაზრდა პაციენტებში, ძირითადად საერთო და თირკმლის დაქვეითებული კლირენსის შედეგად. სხეულის მასა სხეულის ძალიან დაბალი ან მაღალი მასა (50კგ-ზე ნაკლები და 120კგ-ზე მეტი) მხოლოდ უმნიშვნელო გავლენას ახდენს პლაზმაში რივაროქსაბანის კონცენტრაციაზე (განსხვავება შეადგენს 25%-ზე ნაკლებს). ბავშვთა ასაკი ბავშვებში და 18 წელზე უმცროსი ასაკის მოზარდებში უსაფრთხოება და ეფექტურობა დადგენილი არ არის. ეთნიკური განსხვავებები ფარმაკოკინეტიკის და ფარმაკოდინამიკის კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები ევროპეოიდული, აფრო-ამერიკული, ლათინოამერიკული, იაპონური ან ჩინური რასის პაციენტებში არ აღინიშნება. ღვიძლის უკმარისობა ღვიძლის უკმარისობის გავლენა რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკაზე შეისწავლებოდა ავადმყოფებში, რომლებიც დაჯგუფებული იყვნენ ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციით (სტანდარტული პროცედურების შესაბამისად კლინიკური გამოკვლევებისას). ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაცია გამოიყენება ღვიძლის დაავადების, უპირატესად ღვიძლის ციროზის პროგნოზის შესაფასებლად. პაციენტებში, რომლებშიც იგეგმება ანტიკოაგულაციური თერაპია, ღვიძლის ფუნქციის პრაქტიკულ ასპექტს წარმოადგენს სისხლის შედედების ფაქტორების შემცირებული სინთეზი. ვინაიდან ეს ასპექტი ფასდება კლასიფიკაციის სისტემის შემადგენელი ხუთი კლინიკურ/ბიოქიმიური კვლევიდან მხოლოდ ერთში, პაციენტებში, სისხლდენის განვითარების რისკი შეიძლება არამკაფიოდ კორელირებდეს კლასიფიკაციის სქემასთან. ამასთან დაკავშირებით ანტიკოაგულაციური თერაპიის დანიშნვის გადაწყვეტილების მიღება უნდა მოხდეს მითითებული კლასიფიკაციის მონაცემებისგან დამოუკიდებლად. ქსარელტო® უკუნაჩვენებია სისხლდენის კლინიკურად მნიშვნელოვანი რისკის განმაპირობებელი კოაგულოპათიებით მიმდინარე ღვიძლის დაავადების მქონე პაციენტებში. ავადმყოფებში ღვიძლის ციროზით და ღვიძლის უკმარისობის მსუბუქი ხარისხით (კლასი A ჩაილდ-პიუ) რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკა მხოლოდ უმნიშვნელოდ განსხვავდებოდა ჯანმრთელი ადამიანების საკონტროლო ჯგუფის შესაბამისი მაჩვენებლებისგან (საშუალოდ აღინიშნებოდა რივაროქსაბანის AUჩ-ს ზრდა 1,2-ჯერ). ჯგუფებს შორის ფარმაკოდინამიკური მახასიათებლების მნიშვნელოვანი განსხვავება არ აღინიშნებოდა. ავადმყოფებში ღვიძლის ციროზით და ღვიძლის საშუალო უკმარისობით (კლასი B ჩაილდ-პიუ) რივაროქსაბანის საშუალო AUჩ მნიშვნელოვნად მომატებული იყო (2,3-ჯერ) ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით სამკურნალწამლო ნივთირების კლირენსის მნიშვნელოვანი დაქვეითების შედეგად, რაც მიუთითებს ღვიძლის სერიოზულ დაავადებაზე. Xა ფაქტორის აქტივობის დათრგუნვა გამოხატული იყო უფრო ძლიერად (2,6-ჯერ) ვიდრე ჯანმრთელ მოხალისეებში. პროთრომბინის დრო ასევე, 2,1-ჯერ აჭარბებდა ჯანმრთელი მოხალისეების მონაცემებს. პროთრომბინის დროის გაზომვის საშუალებით ფასდებოდა კოაგულაციის გარეგანი გზა, რომელიც მოიცავს ღვიძლში სინთეზირებულ შედედების VII, X, V, II და I ფაქტორებს. პაციენტები, ღვიძლის ზომიერი სიმძიმის უკმარისობით, უფრო მგრძნობიარენი იყვნენ რივაროქსაბანის მიმართ, რაც ვლინდებოდა რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაციის და პროთრომბინის დროის უფრო მჭიდრო ფარმაკოკინეტიკური და ფარმაკოდინამიკური ურთიერთკავშირით. ქსარელტო უკუნაჩვენებია პაციენტებში, ღვიძლის დაავადებებით, რომლებიც ასოცირებულია კიოაგულოპათიასთან და სისხლდენის განვიითარების კლინიკურად მნიშვნელოვან რისკთან, მათ შორის პაციენტებში, ღვიძლის ციროზით და ღვიძლის უკმარისობით, კლასი B და ჩ ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციით. თირკმლის უკმარისობა თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში აღინიშნება რივაროქსაბანის მოქმედების დონის, კრეატინინის კლირენსით განსაზღვრული თირკმლის ფუნქციის უკუპროპორციული ზრდა. ავადმყოფებში, კრეატინინის კლირენსით 80-50 მლ/წთ, <50-30მლ/წთ ან <30-15მლ/წთ აღინიშნებოდა რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაციის (AUჩ) მომატება 1,4-, 1,5- და 1,6-ჯერ, შესაბამისად. ფარმაკოდინამიკური ეფექტების შესაბამისი ზრდა იყო უფრო გამოხატული. პაციენტებში, კრეატინინის კლირენსით 80-50 მლ/წთ, <50-30მლ/წთ ან <30-15მლ/წთ, სისხლის Xა ფაქტორის აქტივობის საერთო დათრგუნვა ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით გაიზარდა 1,5, 1,9, და 2-ჯერ; პროთრომბინის დროის შესაბამისი გაზრდით 1,3, 2,2 და 2,4-ჯერ. ქსარელტოს® გამოყენების მონაცემები, პაციენტებში, კრეატინინის კლირენსით <15მლ/წთ, არ არსებობს, ამასთან დაკავშირებით ამ კატეგორიის პაციენტებში პრეპარატის გამოყენება რეკომენდებული არ არის. ქსარელტოს® დანიშნვისას პაციენტებში, კრეატინინის კლირენსით 30-15მლ/წთ საჭიროა სიფრთხილე. პაციენტებს, თირკმლის მძიმე უკმარისობით, ძირითად დაავადებასთან დაკავშირებით, გააჩნიათ სისხლდენის და თრომბოზის მაღალი რისკი. ჩYP 3A4-ის ძლიერი ინდუქტორების ერთობლივი შეყვანა I ფაზის კვლევაში ქსარელტოს ერთობლივმა შეყვანამ ჩYP 3A4-ის და P-გპ ძლიერ ინდუქტორთან, რიფამპიცინთან, გამოიწვია რივაროქსაბანის AUჩ-ს მაჩვენებლის დაახლოებით 50%-იანი შემცირება, მისი ფარმაკოდინამიკური ეფექტების თანმხლები შემცირებით (იხ. განყოფილება «ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები») IIბ ფაზის კვლევაში რივაროქსაბანის დოზირების ადაპტირებული რეჟიმის (30მგ დღეში ორჯერ მკურნალობის პირველი 3 კვირის განმავლობაში, შემდეგ 20მგ დღეში ორჯერ) ფარმაკოკინეტიკა/ფარმაკოდინამიკა, შეისწავლებოდა 19 პაციენტში, რომლებსაც მკურნალობდნენ ღვთ-სთან ან ფათე-სთან დაკავშირებით და რომლებიც ერთდროულად ღებულობდნენ ჩYP 3A4-ის და P-გპ-ს ძლიერ ინდუქტორს (რიფამპიცინს ან ფენიტოინს). ამ პაციენტების დოზირების ადაპტირებულმა რეჟიმმა გამოავლინა ზემოქმედების და ფარმაკოდინამიკის იგივე მაჩვენებელი რაც პაციენტებში, რომლემბსაც ღვთ-თან დაკავშირებით მკურნალობდნენ (15მგ დღეში ორჯერ პირველი 3 კვირის განმავლობაში, შემდეგ 20მგ დღეში ერთხელ), ჩYP 3A4-ის ძლიერი ინდუქტორის თანმხლები შეყვანის გარეშე. ფარმაკოდინამიკა მოქმედების მექანიზმი ქსარელტო® - სისხლის Xა ფაქტორის მაღალსელექციური პირდაპირი ინჰიბიტორი, რომელსაც შიგნით მიღებისას ახასიათებს ბიოშეღწევადობა. სისხლის X ფაქტორის აქტივაცია, Xა ფაქტორის წარმოქმნით გარეგანი და შინაგანი გზით, ცენტრალურ როლს თამაშობს კოაგულაციის კასკადში. სისხლის Xა ფაქტორი უშუალოდ გარდაქმნის პროთრომბინს თრომბინად პროთრომბინაზული კომპლექსით და ეს რეაქცია, საბოლოოდ იწვევს ფიბრინული კოლტის წარმოქნას და თრომბოციტების აქტივაციას თრომბინით. კოაგულაციური კასკადის მაამპლიფიცირებელი ბუნების გამო Xა ფაქტორის ერთი მოლეკულა იწვევს თრომბინის 1000 მოლეკულაზე მეტის წარმოქმნას. ამის გარდა, Xა ფაქტორით განპირობებული, პროთრომბინაზასთან დაკავშირებული რეაქციის სისწრაფე, თავისუფალი Xა ფაქტორით განპირობებულ რეაქციის სისწრაფესთან შედარებით იზრდება 300000-ჯერ და იწვევს თრომბინის «აფეთქების მსგავს» წარმოქმნას. Xა ფაქტორის სელექციურ ინჰიბიტორებს შეუძლიათ თრომბინის ამგვარი წარმოქმნის შეწყვეტა. ამის შედეგად, ქსარელტო® ცვლის სისხლის შედედების სხვადასხვა სპეციფიკური და ზოგადი სინჯების შედეგებს. Xა ფაქტორის აქტივობის დათრგუნვა დოზადამოკიდებულია. ქსარელტო® ავლენს დოზადამოკიდებულ გავლენას პროთრომბინის დროზე და ახლოს კორელირებს პლაზმურ კონცენტრაციასთან (რ=0,98), თუ ანალიზისთვის გამოიყენება Nეოპლასტინ® ნაკრები. სხვა რეაქტივების გამოყენებისას შედეგები განსხვავებული იქნება. მოწყობილობის ჩვენება უნდა გაიზომოს წამებში, რადგან სნშ (საერთაშორისო ნორმალიზებული შეფარდება) დაკალიბრებულია და ვალიდირებულია მხოლოდ კუმარინებისთვის და არ შეიძლება გამოყენებული იყოს სხვა ანტიკოაგულანტებისთვის. კლინიკურ-ფარმაკოლოგიურ კვლევაში ფასდებოდა რივაროქსაბანის ფარმაკოდინამიკის შექცევადობა პროთრომბინის კომპლექსის (პკკ) ორი სხვა კონცენტრატის გავლენით. ჯანმრთელ მოხალისეებში (ნ=22) იკვლევდნენ ერთჯერადი დოზების (50 მე/კგ) 3-ფაქტორიან პკკ-ს (ფაქტორები (II, IX და X) და 4-ფაქტორიან პკკ-ს (ფაქტორები II, VII, IX და X). სამფქტორიანი პკკ იწვევდა პთდ Nეოპლასტინ® საშუალო მაჩვენებლების შემცირებას, დაახლოებით 1.0 წამით, 30 წუთის განმავლობაში, 4-ფაქტორიანი პკკ-ს შემთხვევაში დაკვირვებად დახლოებით 3.5 წამიან შემცირებასთან შედარებით. ამავე დროს 3-ფაქტორიანი პკკ ავლენდა უფრო მნიშვნელოვან და უფრო სწრაფ ზოგად გავლენას ენდოგენური პროთრომბინის ცვლილებების მიმოქცევაზე, ვიდრე 4-ფაქტორიანი პკკ (იხ. განყოფილება «ჭარბი დოზირება»). პაცინტებში, რომლებიც პრეპარატს იღებენ ღრმა ვენების თრომბოზის (ღვთ) სამკურნალოდ და განმეორებითი ღვთ-ს ან ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლიის პროფილაქტიკისთვის, ტაბლეტის მიღებიდან (ანუ, მაქსიმალური ეფექტის მიღწევის დროს) 2-4 საათის შემდეგ პროთრომბინის დროის 5/95 პროცენტილი (Nეოპლასტინ®) ვარირებს 16-33 წამამდე 15მგ დღეში ორჯერ დოზისთვის და 15-30 წამამდე დღეში 20მგ დოზისთვის, შესაბამისად. პაციენტებში, წინაგულების არასარქვლოვანი წარმოშობის ფიბრილაციით, რომლებიც პრეპარატს იღებენ ინსულტის და სისტემური თრომბოემბოლიის პროფილაქტიკისთვის, ტაბლეტის მიღებიდან 1-4 საათის შემდეგ (ანუ, მაქსიმალური ეფექტის მიღწევის დროს) პროთრომბინის დროის 5/95 პროცენტილი (Nეოპლასტინ®) ვარირებს 14-40 წამამდე ერთჯერადი მიღებისას დოზით 20მგ და 10-50 წამამდე პაციენტებში თირკმლის ზომიერი უკმარისობით დღეში 15მგ მიღებისას. ქსარელტო® აგრეთვე დოზადამოკიდებულად ზრდის აქტივირებულ ნაწილობრივ თრომპობლასტინის დროს და Hეპთესტ® შედეგს. თუმცა ამ პარამეტრების გამოყენება რეკომენდებული არ არის ქსარელტოს® ფარმაკოდინამიური ეფექტების შესაფასებლად. ქსარელტო® აგრეთვე გავლენას ახდენს სისხლის Xა ანტიფაქტორის აქტივობაზე, თუმცა კალიბრაციის სტანდარტები არ არსებობს. ქსარელტოთი® მკურნალობის პერიოდში სისხლის შედედების პარამეტრების მონიტორინგი აუცილებელი არ არის. კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება ქსარელტოს კლინიკური კვლევების პროგრამა შემუშავდა იმისთვის, რომ დამტკიცებულიყო ქსარელტოს ეფექტურობა ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკასთან მიმართებაში, პაციენტებში წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციით (წფ). ბაზისურ, ორმაგ, ბრმა კვლევაში ღOჩKEთ-AF 14 264 პაციენტი რანდომიზებული იყო 2 ჯგუფად. პირველი ჯგუფი ღებულობდა ქსარელტოს 20მგ პერორალურად, დღეში ერთხელ (15მგ პერორალურად, პაციენტებისთვის, თირკმლის საშუალო ხარისხის უკმარისობით (კკ: <50-30მლ/წთ)), მეორე – ღებულობდა ვარფარინს, დოზას რომელის ტიტრირება ხდებოდა სამიზნე სნშ-ს (2.5) მიიღებამდე (თერაპიული დიაპაზონი 2.0-3.0). მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობა შეადგენდა 19 თვეს და მკურნალობის მაქსიმალურმა ხანგრძლივობამ შეადგინა 41 თვე. პაციენტების 34.9% იღებდა მკურნალობას ასმ-ის გამოყენებით, პაციენტების 11.4% იღებდა მკურნალობას ანტიარითმიული პრეპარატებით (კლასი III), ამიოდარონის ჩათვლით. ამის გარდა, ძირითადი მეორეული საბოლოო წერტილების განვითარების სიხშირე (ინსულტის, ცნს-ის გარე სისტემური ემბოლიის და სისხლძარღვოვანი დაავდებით სიკვდილის შერწყმა, ასევე ინსულტის, ცნს-ის გარე სისტემური ემბოლიის, მიოკარდის ინფარქტის (მი) და სისხლძარღვოვანი დაავადებით სიკვდილის დამატება) ასევე მნიშვნელოვანი იყო (იხ. ცხრილი 3). უსაფრთხოების საბოლოო ძირითადი წერტილის განვითარების სიხშირე (მასიური და კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენები) იყო მსგავსი, მკურნალობის ორივე ჯგუფში (იხ. ცხრილი 4). ცხრილი 3: III ფაზის კლინიკური კვლევის ღOჩKEთ - AF ეფექტურობის შედეგები კვლევის პოპულაცია პაციენტები წინაგულების არასარქვლოვაბნი ფიბრილაციითა) მკურნალობის დოზირება ქსარელტო 20მგ პერორალურად დღეში ერთხელ (15მგ პერორალურად დღეში ერთხელ პაციენტებისთვის კკ-ით N=7 061 მოვლენათა სიხშირე (100 პაციენტი-წელი) ვარფარინი, შერჩეული დოზით სნშ-ს სამიზნე დონის (2.5) მიიღებამდე (თერაპიული დიაპაზონი 2.0-3.0). N=7 082 მოვლენათა სიხშირე (100 პაციენტი-წელი) რისკების თანაფარდობა (95% სი) პ-მნიშვნელობა ინსულტი და სისტემური ემბოლია, ცნს-ის გარე* 269 (2,12) 306 (2,42) 0,88 (0,74-1,03) 0,117 ინსულტი და სისტემური ემბოლია, ცნს-ის გარე და სიკვდილი სიხლძარვოვანი დაავადებით* 572 (4,51) 609 (4,81) 0,94 (0,84-1,05) 0,265 ინსულტი და სისტემური ემბოლია, ცნს-ის გარე და სიკვდილისი სხლძარვოვანი დაავადებით და მი* 659 (5,24) 709 (5,65) 0,93 (0,83-1,03) 0,158 ინსულტი 253 (1,99) 281 (2,22) 0,90 (0,76 – 1,07) 0.221 სისტემური ემბოლია, ცნს-ის გარე** 20 (0,16) 27 (0,21) 0,74 (0,42 – 1,32) 0.308 მიოკარდის ინფარქტი 130 (1,02) 142 (1,11) 0,91 (0,72 – 1,16) 0,464 ა) უსაფრთხოების შესასწავლი პოპულაცია, მკურნალობის პერიოდში * სტატისტიკურად მეტი ** ნომინალური მაჩვენებელი ცხრილი 4: III ფაზის კლინიკური კვლევის ღOჩKEთ-AF უსაფრთხოების შედეგები კვლევის პოპულაცია პაციენტები წინაგულების არასარქვლოვაბნი ფიბრილაციითა) მკურნალობის დოზირება ქსარელტო 20მგ პერორალურად დღეში ერთხელ (15მგ პერორალურად დღეში ერთხელ პაციენტებისთვის კკ-ით N=7 111 მოვლენათა სიხშირე (100 პაციენტი-წელი) ვარფარინი, შერჩეული დოზით სნშ-ს სამიზნე დონის (2.5) მიიღებამდე (თერაპიული დიაპაზონი 2.0-3.0). N=7 125 მოვლენათა სიხშირე (100 პაციენტი-წელი) რისკების თანაფარდობა (95% სი) პ-მნიშვნელობა მასიური და კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენები 1475 (14,91) 1449 (14,52) 1,03 (0,96-1,11) 0,442 მასიური სისხლდენები 395 (3,60) 386 (3,45) 1,04 (0,90-1,20) 0,576 სიკვდილი ** 27 (0,24) 55 (0,48) 0,50 (0,31-0,79) 0,003 სისხლდენები სასიცოცხლო მნიშვნელობის ორგანოებში ** 91 (0,82) 133 (1,18) 0,69 (0,53-0,91) 0,007 ქალასშიდა სისხლჩაქცევები ** 55 (0,49) 84 (0,74) 0,67 (0,47-0,93) 0,019 ჰემოგლობინის დონის ვარდნა ** 305 (2,77) 254 (2,26) 1,22 (1,03-1,44) 0,019 ორი ან მეტი ერტეული ერითროციტული მასის ან სისხლის გადასხმა ** 183 (1,65) 149 (1,32) 1,25 (1,01-1,55) 0,044 კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენები 1185 (11,80) 1151 (11,37) 1,04 (0,96-1,13) 0,345 ა) უსაფრთხოების შესასწავლი პოპულაცია, მკურნალობის პერიოდში ** ნომინალური მაჩვენებელი კარდიოვერსია ჩატარდა პროსპექტული, რანდომიზებული, ღია, მულტიცენტრული, დამკვირვებლობითი კვლევა საბოლოო წერტილების ბრმა შეფასებით (X-VEღთ). ჩართულია 1504 პაციენტი (ისინი, რომლებსაც მკურნალობა დაენიშნათ პირველად, ასევე ისინი, რომლებიც უკვე იღებენ პერორალურ ანტიკოაგულაციურ საშუალებებს) წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციით, რომლებისთვისაც ნაჩვენებია კარდიოვერსია, რივაროქსაბანის და ვიტამინ K-ს ანტაგონისტების შედარების მიზნით, სნშ-ს მიხედვით დოზების შერჩევით (რანდომიზაცია შეფარდებით 2:1), რომლებიც გამოიყენება გულ-სისხლძარღვთაA მოვლენების საპროფილაქტიკოდ. კვლევის დიზაინი ვარაუდობდა კარდიოვერსიის ორი სტრატეგიის შესწავლას – ადრეულის და გადავადებულის. პირველ ვარიანტში ატარებდნენ საყაპავის გზით ექოგარდიოგრაფიას, ელექტრონულ კარდიოვერსიამდე, მეორეში - ავადმყოფები ღებულობდნენ რივაროქსაბანს, ვიტამინ K-ს ანტაგონისტს (ჰეპარინის გარეშე), მინიმუმ 3 კვირის განმავლობაში, სინუსური რითმის აღგენის მცდელობამდე. ეფექტურობის მთავარი საბოლოო წერილი (ინსულტის, ტრანზიტორული იშემიური შეტევის, სისტემური ემბოლიის ცნს-ის გარეთ, მიოკარდის ინფარქტის და გულ-სუისხლძარღვთა მიზეზით სიკვდილის ყველა შემთხვევები), დარეგისტრირდა 5 (0.5%) პაციენტში რივაროქსაბანის ჯგუფში (ნ=978) და 5 (1.0%) ვკა-ის ჯგუფში (ნ=492; შრ 0,50; 95% სი 0,15-1,73; მოდიფიცირებული პოპულაცია Iთთ. უსაფრთხოების მთავარი საბოლოო წერტილი (მასიური სისხლდენები) განვითარდა 6 (0.6%) და 4 (0.8%) პაციენტში რივაროქსაბანის (ნ=988) და ვკა-ს ჯგუფებში, შესაბამისად (შრ 0,76; 95% სი 0,21-2,67; უსაფრთხოების პოპულაცია). ამ დამკვირვებლობით კვლევაში კარდიოვერსიის ჩატარებისას, რივაროქსაბანის და კვა-ს მკურნალობის ჯგუფებში გამოვლინდა მსგავსი ეფექტურობა და უსაფრთხოება. პაციენტები წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციით, რომლებსაც უტარდებათ კორონარული კანქვეშა ჩარევა სტენტირებით რივარორანდომიზირებული ღია მრავალცენტრული გამოკვლევა (PIONEEღ AF-PჩI) ჩაუტარდა 2124 პაციენტს წინაგულის არასარქველოვანი ფიბრილაციით, რომლებმაც გადაიტანეს კორონარული კანქვეშა ჩარევა სტენტირებით პირველადი ათეროსკლეროზის გამო რივაროქსაბანის ორი სქმის და К ვიტამინის ანტაგონისტის (АВК) ერთი სქემის უსაფრთხოების შედარების მიზნით. პაციენტები რანდომიზირებულნი იყვნენ შეფარდებით 1:1:1 მკურნალობისთვის 12 თვის განმავლობაში. გამორიცხული იყვნენ პაციენტები ინსულტით ან ტრანზიტორული იშემიური შეტევით ანამნეზში. 1 ჯგუფი ღებულობდა რივაროქსაბანს 15 მგ. დღეში ერთხელ (10 მგ. ერთხელ დღეში პაციენტებში კერატინის კლირენსით 30-49 მლ./წთ.) პლიუს ინგიბიტორი P2Y12 ჯგუფი ღებულობდა რივაროქსაბანს 2,5 მგ. ორჯერ დღეში პლიუს ორმაგი ანტიაგრეგატული თერაპია (ДАТ, ანუ კლოპიდოგრელი 75 მგ. [ან ალტერნატიული ინჰიბიტორი P2Y12] პლიუს აცეტილსალიცილის მჟავა დაბალი დოზით) 1, 6 ან 12 თვის განმავლობაში, ხოლო შემდეგ რივაროქსაბანი 15 მგ. (ან 10 მგ. ერთხელ დღეში პაციენტებში კერატინის კლირენსით 30-49 მლ./წთ.) ერთხელ დღეში პლიუს აცეთილსალიცილის მჟავა დაბალი დოზით. 3 ჯგუფი ღებულობდა К ვიტამინის ანტაგონისტს (АВК) შერჩეული დოზით პლიუს ორმაგი ანტიაგრეგატული თერაპია (ДАТ) 1, 6 ან 12 თვის განმავლობაში და შემდეგ К ვიტამინის ანტაგონისტს (АВК) პლიუს აცეტილსალიცილის მჟავა დაბალი დოზით. უსაფრთხოების პირველადი საბოლოო წერტილი – კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენა - აღენიშნა 109 (15,7%), 117 (16,6%) და 167 (24,0%) პაციენტს 1, 2 და 3 ჯგუფებში, შესაბამისად (რისკების შეფარდება, შრ 0,59, 95% სანდო ინტერვალი, სი 0,47-0,76, р <0,001 და შრ 0,63, 95%, და სი 0,50-0,80, р <0,001, შესაბამისად. მეორადი საბოლოო წერტილი (სისხლ-ძარღვთა მოვლენების ერთობლიობა: გარდაცვალება, მიოკარდის ინფარქტი ან ინსულტი) აღენიშნა 41 (5,9%), 36 (5,1%) და 36 (5,2%) პაციენტს 1, 2 და 3 ჯგუფებში, შესაბამისად. რივაროქსაბანის მიღების თითოეულმა სქემამ უჩვენაკლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენების სიხშირის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი შემცირება К ვიტამინის ანტაგონისტთან (АВК) შედარებით პაციენტებში წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციით, რომლებმაც გადაიტანეს კორონარული კანქვეშა ჩარევა სტენტირებით. PIONEEღ AF-PჩI კვლევების ძირითად ამოცანას წარმოადგენდა უსაფრთხოების შეფასება. მონაცემები ეფექტურობის შესახებ (თრომბოემბოლიური მონაცემების ჩათვლით) მოცემულ პოპულაციაში შეზღუდულია. ღვთ-ს, ფათე-ს მკურნალობა და ღვთ-ს, ფათე-ს რეციდივის პროფილაქტიკა ქსარელტოს კლინიკური კვლევების პროგრამა შემუშავდა ქსარელტოს ეფექტურობის დასამტკიცებლად, ღვთ-ს და ფათე-ს მკურნალობისას, მწავავე პერიოდში, შემდგომი განუწყვეტელი თერაპიით და მორეციდივე ღვთ-ს და ფათე-ს საპროფილაქტიკოდ. III ფაზის სამ რანდომიზებულ, კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში, EINშთEIN ღვთ, EINშთEIN ფათე და გახანგრძლივებული თერაპიის კვლევა EINშთEIN); მონაწილეობა მიიღო 9400-ზე მეტმა პაციენტმა; ამის გარდა, ჩატარდა, კვლევების Eინსტეინ ღვთ და Eინსტეინ ფათე დამატებითი, წინასწარ დაგეგმილი, გაერთიანებული ანალიზი (იხ. ცხრილი 6). მკურნალობის მაქსიმალური ხანგრძლივობა ყველა კვლევაში შეადგენდა 21 თვეს. კვლევაში Eინსტეინ ღვთ ტარდებოდა ქსარელტოს გამოყენების შესწავლა მწვავე ღვთ-ს სამკურნალოდ და ღვთ-ს და ფათე-ს რეციდივების საპროფილაქტიკოდ 3449 პაციენტში მწვავე ღვთ-თი. მკურნალობის მაქსიმალური ხანგრძლივობა შეადგენდა 12 თვეს მკვლევარის კლინიკური შეფასებიდან გამოდინარე. მკურნალობის პირველი სამი კვირის განმავლობაში ქსარელტო გამოიყენებოდა 15მგ დღეში ორჯერ, შემდგომში ქსარელტო 20მგ ერჯერადი მიღებით. კვლევაში Eინსტეინ ფათე ტარდებოდა ქსარელტოს გამოყენების შესწავლა მწვავე ფათე-ს მკურნალობაში და ღვთ-ს და ფათე-ს რეციდივების საპროფილაქტიკოდ, 4832 პაციენტში, მწვავე ფათე-თი. მკურნალობის მაქსიმალური ხანგრძლივობა შეადგენდა 12 თვეს, მკვლევარის კლინიკური შეფასებიდან გამოდინარე. მკურნალობის პირველი სამი კვირის განმავლობაში, ქსარელტო გამოიყენებოდა 15მგ დღეში ორჯერ, შემდგომში ქსარელტო 20მგ, ერჯერადი მიღებით. კვლევაში Eინსტეინ ღვთ და Eინსტეინ ფათე, სტანდარტული თერაპიის ჯგუფის პაციენტები, ღებულობდნენ ენოქსიპარინს, რომელიც შეიყვანებოდა როგორც მინიმუმ 5 დღე, ვიტამინ K-ს ანტაგონისტებთან კომბინაციაში, პთდ/სნშ-ს მაჩვენებლის თერაპიული დონის (≥2,0) მიღწევამდე. შემდგომში მკურნალობა გრძელდებოდა პთდ/სნშ-ს მაჩვენებლებით (თერაპიული დიაპაზონის ჩარჩოებში 2.0-3.0) შერჩეული ვიტამინ K-ს ანტაგონისტების დოზებით. გახანგრძლივებული თერაპიის კვლევებში EINშთEIN ტარდებოდა 1197 პაციენტის შესწავლა, რომლებიც ნამკურნალები იყვნენ ღვთ-ს, ფათე-ს მიზეზით, ღვთ-ს და ფათე-ს რეციდივების საპროფილაქტიკოდ. მკურნალობის მაქსიმალური ხანგრძლივობა შეადგენდა 12 თვეს, მკვლევარის კლინიკური შეფასებიდან გამოდინარე. ტარდებოდა შედარება ქსარელტო 20მგ დღეში და პლაცებო. III ფაზის სამი კვლევიდან EINშთEIN ყველაში გამოიყენებოდა ერთნაირი, წინასწარ განსაზღვრული, ეფექტურობის პირველადი და მეორადი საბოლოო წერტილები. ეფექტურობის პირველად საბოლოო წერტილს წარმოადგენდა სიმპტომური, მორეციდივე ვენური თრომბოემბოლია (ვთე), რომელიც ისაზღვრებოდა როგორც ფატალური და არაფატალური ფათე-ს და ღვთ-ს კომბინაცია. მეორად წერტილს წარმოადგენდა ღვთ-ს რეციდივის, არაფატალური ფათე-ს და ნებისმიერი მიზეზით გამოწვეული სიკვდილის კომბინაცია. კვლევაში EINშთEIN ღვთ (იხ. ცხრილი 4) დამტკიცდა, რომ ეფექტურობის პირველადი საბოლოო წერტილით ქსარელტო არ ჩამორჩება სტანდარტულ თერაპიას, ისევე როგორც ენოქსიპარინი/კვა. ადრე განსაზღვრული მაჩვენებლისთვის სკს (სუფთა კლინიკური სარგებელი) (ეფექტურობის პირველადი საბოლოო წერტილი პლიუს მასიური სისხლდენები) არსებობს შეტყობინებები შეფარდებით რისკზე, რომელიც უდრის 0.67 ((95% სი = 0,47-0,95), ნომინალური პ-მნიშვნელობა პ=0,027) რივაროქსაბანის სასარგებლოდ. უსაფრთხოების პირველადი საბოლოო წერტილის განვითარების მაჩვენებლები (მასიური სისხლდენები ან კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენები) ასევე უსაფრთხოების მეორადი საბოლოო წერტილები (მასიური სისხლდენები) იყო მსგავსი მკურნალობის ორივე ჯგუფში. კვლევაში EINშთEIN ფათე (იხ. ცხრილი 5) დამტკიცდა, რომ ქსარელტო, ეფექტურობის პირველადი საბოლოო წერტილით, არის ისეთივე ეფექტური (არ ჩამორჩებოდა სტანდარტულ თერაპიას), ისევე როგორც ენოქსიპარინი/ვკა (პ=0,0026 (არანაკლები ეფექტურობისთვის); რისკების შეფარდება: 1,12 (0,75-1,68)). მაჩვენებლისთვის წინასწარ განსაზღვრული პსბ (ეფექტურობის პირველადი საბოლოო წერტილი პლიუს მასიური სისხლდენები) არის შეტყობინებები შეფარდებით რისკზე, რომელიც შეადგენს 0,85 ((95% სი = 0,63-1,14), ნომინალური პ-მნიშვნელობა პ=0,275). ჩატარდა EINშთEIN ღვთ და EINშთEIN ფათე კვლევების შედეგების წინასწარ განსაზღვრული გაერთიანებული ანალიზი (იხ. ცხრილი 6). EINშთEIN გახანგრძლივებული თერაპიის კვლევაში (იხ. ცხრილი 7) ქსარელტო ჯობნიდა პლაცებოს ეფექტურობის პირველადი და მეორადი საბოლოო წეტილების მაჩვენებლებით. რაც შეეხება უსაფრთხოების ძირითად საბოლოო წერტილს (მასიური სისხლდენეები), შეიმჩნეოდა მოვლენების განვითარების უმნიშვნელო, რაოდენობრივად ოდნავ მაღალი სიხშირე, იმ პაციენტებში, რომლებიც იტარებდნენ მკურნალობას ქსარელტოთი 20მგ დღეში ერხელ, პლაცებოს მიმღებ პაციენტებთან შედარებით. ცხრილი 5. III ფაზის კვლევის EINშთEIN ღვთ ეფექტურობის და უსაფრთხოების შედეგები კვლევის პოპულაცია 3449 პაციენტი, ღრმა ვენების სიმპტომური მწვავე თრომბოზით დოზები და თერაპიის ხანგრძლივობა ქსარელტოა) 3, 6 ან 12 თვე N=1 731 ენოქსიპარინი/ვიტამინ K-ს ანტაგონისტიბ) 3, 6 ან 12 თვე N=1 718 სიმპტომური მორეციდივე ვთე* 36 (2,1%) 51 (3,0%) სიმპტომური მორეციდივე ფათე 20 (1,2%) 18 (1,0%) სიმპტომური მორეციდივე ღვთ 14 (0,8%) 28 (1,6%) სიმპტომური ფათე და ღვთ 1 (0,1%) 0 ფატალური ფათე/ სიკვდილი, სიკვდილი რომლის დროსაც არ შეიძლება ფათე-ს გამორიცხვა 4 (0,2%) 6 (0,3%) მასიური და კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენა 139 (8,1%) 138 (8,1%) მასიური სისხლდენის ეპიზოდები 14 (0,8%) 20 (1,2%) ა) რივაროქსაბანი 15მგ დღეში ორჯერ, 3 კვირის განმავლობაში, შემდეგ 20მგ დღეში ერთხელ ბ) ენოქსიპარინი მინმუმ 5 დღის განმავლობაში ამ თერაპიის დროს დანიშნვით და ვიტამინ K-ს ანტაგგონისტის შემდგომი მიღებით * პ < 0,0001 (არა ნაკლები ეფექტურობა წინასწარ მითითებული რისკების შეფარდებასთან 2,0); რისკების შეფარდება: 0,680 (0,443 1,042), პ=0,076 (უპირატესობა) ცხრილი 6. III ფაზის კვლევის EINშთEIN ფათე ეფექტურობის და უსაფრთხოების შედეგები კვლევის პოპულაცია 4 832 პაციენტი მწვავე სიმპტომური ფათე-თი დოზები და თერაპიის ხანგრძლივობა ქსარელტოა) 3, 6 ან 12 თვე N=2 419 ენოქსიპარინი/ვიტამინ K-ს ანტაგონისტიბ) 3, 6 ან 12 თვე N=2 413 სიმპტომური მორეციდივე ვთე* 50 (2,1%) 44 (1,8%) სიმპტომური მორეციდივე ფათე 23 (1,0%) 20 (0,8%) სიმპტომური მორეციდივე ღვთ 18 (0,7%) 17 (0,7%) სიმპტომური ფათე და ღვთ 0 2 (<0,1%) ფატალური ფათე/ სიკვდილი, სიკვდილი რომლის დროსაც არ შეიძლება ფათე-ს გამორიცხვა 11 (0,5%) 7 (0,3%) მასიური და კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენა 249 (10,3%) 274 (11,4%) მასიური სისხლდენის ეპიზოდები 26 (1,1%) 52 (2,2%) ა) რივაროქსაბანი 15მგ დღეში ორჯერ, 3 კვირის განმავლობაში, შემდეგ 20მგ დღეში ერთხელ ბ) ენოქსიპარინი მინმუმ 5 დღის განმავლობაში ამ თერაპიის დროს დანიშნვით და ვიტამინ K-ს ანტაგგონისტის შემდგომი მიღებით * პ < 0,0026 (არა ნაკლები ეფექტურობა წინასწარ მითითებული რისკების შეფარდებასთან 2,0); რისკების შეფარდება: 1,123 (0,749 – 1,684) ცხრილი 7. III ფაზის კვლევის EINშთEIN ღვთ და EINშთEIN ღვთ ფათე ეფექტურობის და უსაფრთხოების გაერთიანებული ანალიზის შედეგები კვლევის პოპულაცია 8 281 პაციენტი მწვავე სიმპტომური ღვთ–თი და ფათე-თი დოზები და თერაპიის ხანგრძლივობა ქსარელტოა) 3, 6 ან 12 თვე N=4 150 ენოქსიპარინი/ვიტამინ K-ს ანტაგონისტიბ) 3, 6 ან 12 თვე N=4 131 სიმპტომური მორეციდივე ვთე* 86 (2,1%) 95 (2,3%) სიმპტომური მორეციდივე ფათე 43 (1,0%) 38 (0,9%) სიმპტომური მორეციდივე ღვთ 32 (0,8%) 45 (1,1%) სიმპტომური ფათე და ღვთ 1 (<0,1%) 2 (<0,1%) ფატალური ფათე/სიკვდილი, სიკვდილი რომლის დროსაც არ შეიძლება ფათე-ს გამორიცხვა 15 (0,4%) 13 (0,3%) მასიური და კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენა 388 (9,4%) 412 (10,0%) მასიური სისხლდენის ეპიზოდები 40 (1,0%) 72 (1,7%) ა) რივაროქსაბანი 15მგ დღეში ორჯერ, 3 კვირის განმავლობაში, შემდეგ 20მგ დღეში ერთხელ ბ) ენოქსიპარინი მინმუმ 5 დღის განმავლობაში ამ თერაპიის დროს დანიშნვით და ვიტამინ K-ს ანტაგგონისტის შემდგომი მიღებით * პ < 0,0001 (არა ნაკლები ეფექტურობა წინასწარ მითითებული რისკების შეფარდებასთან 1.750); რისკების შეფარდება: 0,886 (0,661 – 1,186) ცხრილი 8. III ფაზის კვლევის EINშთEIN ღვთ ეფექტურობის და უსაფრთხოების გახანგრძლივებული მკურნალობის შედეგები კვლევის პოპულაცია 1197 პაციენტმა გააგრძელა მორეციდივე ბვენური თრომბოე,ბოლიის მკურნალობა და პროფიოლაქტიკა დოზები და თერაპიის ხანგრძლივობა ქსარელტოა) 6 ან 12 თვე N=602 პლაცებო 6 ან 12 თვე N=594 სიმპტომური მორეციდივე ვთე* 8 (1,3%) 42 (7,1%) სიმპტომური მორეციდივე ფათე 2 (0,3%) 13 (2,2%) სიმპტომური მორეციდივე ღვთ 5 (0,8%) 31 (5,2%) ფატალური ფათე/სიკვდილი, სიკვდილი რომლის დროსაც არ შეიძლება ფათე-ს გამორიცხვა 1 (0,2%) 1 (0,2%) მასიური სისხლდენის ეპიზოდები 4 (0,7%) 0 (0,0%) კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენა 32 (5,4%) 7 (1,2%) ა) რივაროქსაბანი 20მგ დღეში ერთხელ * პ < 0,0001 (უპირატესობა), რისკების შეფარდება: * პ < 0,0001 (არა ნაკლები ეფექტურობა წინასწარ მითითებული რისკების შეფარდებასთან 1.750); რისკების შეფარდება: 0,886 (0,661 – 1,186) პედიატრიული პოულაცია სამკურნალო საშუალებების მომოქცევის კონტროლის ევროპულმა სააგენტომ გადაავადა ქსარელტოს კვლევების შედეგების წარმოდგენის აუცილებლობა პედიატრიული პოპულაციის ერთ ან მეტ სუბპოპულაციაში, თრომბოემბოლური ეპიზოდების სამკურნალოდ. გამოშვების ფორმა და შეფუთვა: 14 ან 10 ტაბლეტი ალ/პპ ან ალ/პვქ/პვდქ ბლისტერში. 2 ბლისტერი გამოყენების ინსტრუქციასთან ერთად მოთავსებული მუყაოს ყუთში. შენახვის პირობები: ინახება არა უმეტეს 30ჩ ტემპერატურაზე ინახება ბავშვებისთვის მიუწვდომელ ადგილზე! ვარგისობის ვადა: 3 წელი არ გამოიყენება პრეპარატის ვარგისობის ვადის ამოწურვის შემდეგ. გაცემის წესი: ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა N3 რეცეპტით. მწარმოებელი: ბაიერ აგ, გერმანია 51368, ლევერკუზენი, გერმანია დამატებითი ინფორმაციის მიღება შესაძლებელია მისამართზე: 220089 მინსკი, ძერჟინსკის გამზ. 57, შენ. 54, მე-14 სართული. ტელ: +375 (17) 239-54-20 (30) ფაქსი: +375 (17) 336-12-36